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referentiel
sfh 2009
Table des MATIERES
Chapitre I...Anmies hmolytiques auto-immunes....p 3
Chapitre II..Aplasie mdullaire idiopathiquep 11
Chapitre III.Leucmies aigus lymphoblastiques (LAL) de ladulte.....p 16
Chapitre IV.Leucmies aigus mylodes (LAM) de ladulte....p 26
Chapitre V..Leucmie lymphode chroniquep 35
Chapitre VI.....Leucmie mylode chronique.p 40
Chapitre VII....Lymphomes diffus grandes cellules.....p 45
Chapitre VIII...Lymphomes folliculairesp 50
Chapitre IX.Lymphome de Hodgkin..p 57
Chapitre X..Lymphomes du manteau ..p 68
Chapitre XI.Lymphomes de la zone marginale...p 75
Chapitre XIIMaladie de Waldenstrm...p 82
Chapitre XIII...Mylofibrose primitivep 89
Chapitre XIV..Mylome multiple....p 95
Chapitre XVPolyglobulie primitive...p 102
Chapitre XVI..Syndromes mylodysplasiques..p 111
Chapitre XVII.Thrombopnies auto-immunes...p 124
anmies hmolytiques auto-immunes (AHAI)
A Incidence
Les AHAI regroupent plusieurs entits clinico-biologiques. Leur incidence est de 1 2,5 pour 100000 et leur prvalence de 5 20 pour 100 000. On distingue les formes pdiatriques, gnralement aigus post-infectieuses, et les formes de ladulte, dvolution le plus souvent chronique, quelles soient primitives ou secondaires ADDIN EN.CITE Gautier E19942217Gautier E,Homberg JC,in Najman A, Verdy E, Potron G, Isnard F.Anmies hmolytiques autoimmunes, in Najman A, Verdy E, Potron G, Isnard F.Hmatologie, ed.Ellipses, Paris.391-406Tome 1EllipsesEllipses1994Paris[1]. La dmarche tiologique est oriente, en dehors de lge, par le contexte clinique.
B Diagnostic
Il repose sur les lments suivantsdevant un patient prsentant typiquement un syndrome anmique, un ictre sous conjonctival et/ou cutano-muqueux, et souvent une splnomgalie:
Lanmie (<12g/dl chez la femme et <13g/dl chez lhomme), le plus souvent macrocytaire.
Lhmolyse est affirme par lhyper-rticulocytose (souvent > 150000/mm3), llvation de la bilirubinmie non conjugue, leffondrement de lhaptoglobinmie, laugmentation du taux de LDH. Ces anomalies sont parfois associes la prsence dune hmoglobinmie et dune hmoglobinurie.
La nature autoimmune de cette anmie hmolytique repose sur le test de Coombs direct (TCD) qui est positif dans 95% des cas ADDIN EN.CITE Engelfriet19921117Engelfriet, C. P.Overbeeke, M. A.von dem Borne, A. E.Central Laboratory of the Netherlands Red Cross Blood Transfusion Service, Amsterdam.Autoimmune hemolytic anemiaSemin Hematol3-12291Anemia, Hemolytic, Autoimmune/*immunologyAutoantibodies/bloodErythrocytes/immunologyHemolysisHumansTemperature1992Jan1570541http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=1570541 Gehrs20023317Gehrs, B. C.Friedberg, R. C.Department of Pathology, University of Alabama at Birmingham, USA.Autoimmune hemolytic anemiaAm J Hematol258-71694*Anemia, Hemolytic,Autoimmune/classification/diagnosis/epidemiology/etiologyAutoantibodies/immunologyCold TemperatureErythrocytes/immunologyHemoglobinuria, ParoxysmalHot TemperatureHumans2002Apr11921020http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11921020 [2, 3].
C - Classification
Elle repose sur les donnes cliniques et biologiques ADDIN EN.CITE Habibi19884417Habibi, B.Centre National de Transfusion Sanguine, Etablissement Saint-Antoine, Paris, France.[Autoimmune hemolytic anemia]Pathol Biol (Paris)1151-71369Anemia, Hemolytic, Autoimmune/*immunology/physiopathology/therapyHumans1988NovAnemies hemolytiques autoimmunes.3065705http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=3065705 Le Pennec19955517Le Pennec, P. Y.Rouger, P.Institut National de la Transfusion Sanguine, (INTS), Centre National, de Reference pour les Groupes Sanguins (CNRGS), Paris.[Immunologic hemolytic anemia. From autoimmunity to anti-medication immunization]Transfus Clin Biol123-3322Anemia, Hemolytic, Autoimmune/blood/chemicallyinduced/classification/diagnosis/*immunology/therapyAutoantibodies/bloodHumans1995Anemies hemolytiques immunologiques. De l'auto-immunite a l'immunisation anti-medicaments.7767481http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=7767481 [4, 5] prenant en compte les rsultats du TCD ADDIN EN.CITE Coombs19986617Coombs, R. R.Department of Pathology, University of Cambridge, UK.Historical note: past, present and future of the antiglobulin testVox Sang67-73742Allergy and Immunology/historyAutobiographyCoombs' Test/*history/trendsEnglandHistory, 20th CenturyHumans19989501403http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9501403 [6], les caractristiques thermiques, le caractre hmolysant et la spcificit de lanticorps ADDIN EN.CITE Wright19997717Wright, M. S.Smith, L. A.University of Louisville Clinical Laboratory Science Program, KY 40292, USA. michellew@netscape.netLaboratory investigation of autoimmune hemolytic anemiasClin Lab Sci119-22122Anemia, Hemolytic, Autoimmune/blood/*diagnosis/immunologyAntibody SpecificityAutoantibodies/bloodBlood Chemical Analysis*Hematologic TestsHumansImmunoglobulin G/blood*Serologic Tests199910387490http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10387490 American Association of Blood Bank1999886American Association of Blood Bank,Red cells antigen-antibody reactions and their detection, in Technical Manual.251-6813th ed. Bethesda, ed. American Association of Blood Bank1999[7, 8]. Elle permet de distinguer 3 principaux tableaux:
1. Les anmies hmolytiques auto-immunes anticorps chauds (optimum thermique voisin de 37C)
Elles reprsentent 60 70% des cas. Les plus frquentes correspondent des anticorps chauds non hmolysants in vitro, donnant un TCD de type IgG ou IgG +C3d, ayant une spcificit Rh ou pseudo Rh et responsables dhmolyse extravasculaire (destruction intratissulaire, notamment splnique).
Dans 60 % des cas, ces AHAI sont idiopathiques (ou primitives). Plus rarement elles sont associes une prolifration lymphode (leucmie lymphode chronique surtout), une maladie autoimmune avec ou sans dficit immunitaire, ou sont induites par un mdicament.
Exceptionnellement un anticorps chaud trs hmolysant donnera un TCD de type C3d d une IgM ragissant chaud et responsable alors dun tableau dhmolyse intra-vasculaire svre.
Anmies hmolytiques auto-immunes anticorps froids (optimum thermique voisin de 4C)
Elles reprsentent 16 32% des cas et sont dues le plus souvent des IgM. Elles sont associes dautres manifestations dclenches par lexposition au froid. Les crises dhmolyse sont intra ou extravasculaires (la destruction est alors souvent hpatique). Le TCD est de type C3d.
Chez l'adulte, elles sobservent surtout au-del de 55-60 ans, dans le cadre de la maladie des agglutinines froides dans laquelle un auto-anticorps srique monoclonal disotype IgM, plus souvent kappa que lambda, de spcificit anti-I ou i (I1 ouI2) et de titre souvent suprieur 1000, est observ froid. Cette maladie chronique peut tre observe au cours des hmopathies lymphoplasmocytaires et notamment de la macroglobulinmie de Waldenstrm. En dehors des symptomes hmolytiques, il existe une cyanose des extrmits pouvant aller jusqu la ncrose (acrosyndrome) par occlusion des capillaires priphriques suite lagglutination des hmaties.
Chez le jeune adulte ou ladolescent, on observe des agglutinines froides polyclonales de spcificit anti-I/i donnant des AHAI aigus souvent secondaires une infection virale: EBV (anti-i), CMV, coxsackie, ou une infection mycoplasma pneumoniae (anti-I).
Chez lenfant, lhmoglobinurie paroxystique a frigore de Donath Landsteiner se manifeste par un syndrome hmolytique aigu svre dclench par lexposition au froid. Elle est souvent secondaire une infection virale rhinopharynge et volue rapidement vers la gurison. Rare chez l'adulte, elle se rencontrait au cours de la phase secondaire de la syphilis. Elle est due une hmolysine biphasique de classe IgG et de spcificit anti-P, qui se fixe 4C, active le complment et provoque l'hmolyse 37C.
Anmies hmolytiques auto-immunes mixtes
Elles ne reprsentent que 7 8% des AHAI et associent des autoagglutinines IgG des IgM ayant une amplitude thermique stendant au del de 30C. Le TCD est de type IgG + C3d. Elles donnent lieu des hmolyses svres ragissant initialement rapidement aux corticodes
Anmies hmolytiques auto-immunes Coombs ngatif
Le TCD est ngatif dans environ 5% des cas danmies hmolytiques ayant tous les caractres dune AHAI ADDIN EN.CITE Garratty20059917Garratty, G.American Red Cross Blood Services, Pomona, CA 91768, USA. garratty@usa.redcross.orgImmune hemolytic anemia associated with negative routine serologySemin Hematol156-64423Anemia, Hemolytic/*diagnosis/*immunologyAnemia, Hemolytic, Autoimmune/diagnosis/immunologyAntibody AffinityAutoantibodies/blood/immunologyBlood Transfusion/adverse effectsHumansIsoantibodies/blood/immunology2005Jul16041665http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16041665 [9]. Plusieurs hypothses sont voques pour expliquer ces situations :
limite de sensibilit du TCD,
faible affinit des auto-anticorps,
non dtection danticorps de classe IgA ou IgM par lantiglobuline polyvalente ADDIN EN.CITE Sokol1997101017Sokol, R. J.Booker, D. J.Stamps, R.Booth, J. R.Hook, V.National Blood Service, Trent Centre, Sheffield, United Kingdom.IgA red cell autoantibodies and autoimmune hemolysisTransfusion175-81372AdolescentAdultAgedAged, 80 and overAnemia, Hemolytic, Autoimmune/bloodAntibodies, Anti-Idiotypic/*physiologyAutoantibodies/*physiologyAutoimmunityChildCold TemperatureErythrocytes/*immunologyFemaleHaptoglobins/analysisHemolysis/*immunologyHot TemperatureHumansMaleMiddle Aged1997Feb9051092http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9051092 [10].
D- Conduite tiologique
Elle est conditionne par le contexte dans lequel survient lhmolyse, ses caractristiques cliniques et les rsultats de ltude immuno-hmatologique: TCD et titrage des agglutinines froides dans un contexte vocateur.
1. Une AHAI avec TCD positif de type IgG ou C3d ou IgG + C3d devra faire rechercher une maladie auto-immune systmique, une hmopathie lymphode ADDIN EN.CITE Mauro2000111117Mauro, F. R.Foa, R.Cerretti, R.Giannarelli, D.Coluzzi, S.Mandelli, F.Girelli, G.Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia and Dipartimento di Medicina Sperimentale, University "La Sapienza," Rome, Italy. mauro@bce.med.uniroma1.itAutoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic featuresBlood2786-92959AgedAged, 80 and overAnemia, Hemolytic, Autoimmune/*etiology/mortality/therapyAntineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/therapeutic useChlorambucil/administration & dosageDisease-Free SurvivalFemaleHumansLeukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell/*complications/drugtherapy/mortalityMaleMiddle AgedMultivariate AnalysisPrednisolone/administration & dosageProbabilityPrognosisRetrospective StudiesRisk FactorsSplenectomySurvival AnalysisTime FactorsVidarabine/administration & dosage/analogs & derivatives2000May 110779422http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10779422 [11], un dficit immunitaire ou un cancer associ.
Les examens complmentaires suivants seront raliss:
- Etude des frottis sanguins.
- Phnotypage des lymphocytes B sanguins sil existe une hyperlymphocytose > 4 G/L, la recherche dun syndrome lymphoprolifratif associ.
- Electrophorse (EP) des protides sriques la recherche dune hypogammaglobulinmie (dficit immunitaire humoral) ou dune hypergammaglobulinmie polyclonale (lymphome T, maladie systmique)
- Recherche danticorps anti-nuclaires, anti-ADN, anti-phospholipides, dun facteur rhumatode dans lhypothse dune maladie autoimmune systmique (lupus, polyarthrite rhumatode, syndrome de Sjgren, syndrome dEvans) associe.
- Radiographie de thorax et chographie abdominale voire scanner thoraco-abdomino-pelvien (TAP) la recherche dadnopathies, dune hpato-splnomgalie et, ventuellement, dune tumeur de lovaire ou dun thymome.
- Biopsie ostomdullaire plutt que mylogramme, si le phnotypage sanguin est non contributif, la recherche dune infiltration lymphocytaire de la moelle osseuse.
Chez ladulte, une hmolyse dclenche par le froid avec TCD positif de type complment et acrosyndrome oriente vers une maladie des agglutinines froides et conduira rechercher une hmopathie lymphode avec IgM monoclonale (tude des frottis sanguins, EP et immunofixation des protides sriques, phnotypage des lymphocytes sanguins et/ou tude de la moelle osseuse, radiographie de thorax et chographie abdominale voire scanner TAP).
Chez ladulte jeune, lAHAI associe des agglutinines froides voquera une infection mycoplasme, une mononuclose infectieuse ou une infection virale rhinopharynge. Chez lenfant, on voque galement une hmoglobinurie paroxystique a frigore et les srologies virales CMV, EBV, HCV, HIV et vis--vis du mycoplasme devront tre ralises.
Les AHAI lies la prise dun mdicament correspondent diffrentes modalits physiopathologiques. On distingue trs schmatiquement celles qui sont lies dauthentiques auto-anticorps provoqus par le mdicament de celles plutt dnommes anmies hmolytiques immuno-allergiques, o la fixation de lanticorps ncessite la prsence du mdicament ADDIN EN.CITE Garratty2007121217Garratty, G.Arndt, P. A.American Red Cross Blood Services, Southern California Region, 100 Red Cross Circle, Pomona, CA 91768, USA.An update on drug-induced immune hemolytic anemiaImmunohematology105-19233Anemia, Hemolytic/*chemically induced/*immunologyAntibodies/immunologyGlobulins/immunologyHumans200718284300http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18284300 [12] (Tableaux I et II).
E - Traitement et valuation des rponses thrapeutiques
Lattitude thrapeutique doit tre envisage diffremment selon le contexte clinique (AHAI isole, associe un syndrome lymphoprolifratif, une maladie systmique ou un mdicament) et les caractristiques de lanticorps (auto-anticorps ragissant chaud, agglutinines froides) ADDIN EN.CITE Rosse W1997131317Rosse W,Bussel J,Ortel T,Challenges in managing autoimmune disease. Education program of Am Soc HematolBlood92-19901997King2005141417King, K. E.Ness, P. M.Transfusion Medicine Devision, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD 21287-6667, USA.Treatment of autoimmune hemolytic anemiaSemin Hematol131-6423Anemia, Hemolytic, Autoimmune/*therapyAutoantibodiesBlood Transfusion/adverse effects/standardsCold TemperatureHot TemperatureHumansImmunosuppression/methods2005Jul16041662http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16041662 [13, 14]. Le traitement de la maladie associe nentrane pas obligatoirement la disparition de lAHAI.
Le traitement symptomatique est fonction de la tolrance clinique du syndrome anmique et des antcdents cardiovasculaires. Des signes d'hypoxie crbrale ou d'angor fonctionnel doivent faire envisager des transfusions ADDIN EN.CITE Jefferies1994151517Jefferies, L. C.Department of Pathology, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia.Transfusion therapy in autoimmune hemolytic anemiaHematol Oncol Clin North Am1087-10486Anemia, Hemolytic, Autoimmune/*therapyAutoantibodies/blood*Blood TransfusionCold TemperatureErythrocytes/immunologyHot TemperatureHumansImmunoglobulin G/blood1994Dec7860438http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=7860438 [15]. Lutilisation de concentrs rythrocytaires compatibiliss sur un phnotype tendu est indique, cependant les tests ncessaires pourront tre difficiles raliser du fait de lauto-anticorps. La prsence dun ventuel allo-anticorps devra tre recherche et devra imprativement tre prise en compte lors des transfusions. Loxygnothrapie nasale fait galement partie du traitement symptomatique
1. Traitement des AHAI avec auto-anticorps ragissant chaud
a) La corticothrapie (prednisone) la posologie de 1 2 mg/kg est le traitement de premire ligne. Lutilisation de bolus de corticodes (mthyprednisolone: 15 mg/kg/j pendant deux jours) permet parfois lamlioration des formes graves avec anmie svre mais na pas t value dans des tudes cliniques prospectives ADDIN EN.CITE Packman2008161617Packman, C. H.University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina, United States. cpackman@carolinas.orgHemolytic anemia due to warm autoantibodiesBlood Rev17-31221Anemia, Hemolytic/diagnosis/*immunology/therapyAutoantibodies/*adverse effectsBlood Transfusion*Coombs' TestHumansImmunoglobulin GImmunosuppressive Agents/therapeutic useSpherocytesSplenectomyTemperature2008Jan17904259http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17904259 [16].
La corticothrapie entrane une rponse dans 80% des cas en 3 semaines. Une rponse complte (RC) est dfinie par un taux dhmoglobine suprieur 12g/100 ml et un TCD ngatif. Une rponse partielle (RP) est dfinie par un taux dhmoglobine suprieur 12 g/100 ml sans signe dhmolyse mais avec un TCD qui reste positif. La corticothrapie doit tre maintenue pendant une dure dau moins 6 mois. Ds la rascension du chiffre dhmoglobine, qui samorce dordinaire entre 1 et 2 semaines aprs le dbut du traitement, la corticothrapie peut tre diminue progressivement par paliers successifs de 10 mg tous les 10 15 jours jusqu 30 mg/j. Aprs normalisation du chiffre dhmoglobine et des paramtres dhmolyse, la corticothrapie est diminue denviron 5 mg tous les 2 semaines jusqu 15 mg/j puis arrte progressivement sur une dure dau moins deux mois. La ngativation du TCD peut tre trs tardive. La corticodpendance est observe dans 40% des cas et dans 15 20% des cas le sevrage et/ou la diminution de la corticothrapie en dessous de 10 15 mg/j de prednisone partir du sixime mois restent impossibles.
Bien entendu, une supplmentation vitaminique en acide folique (5mg/j) et un traitement symptomatique accompagnant la corticothrapie prolonge doivent tre associs (rgime peu sal, peu sucr, bisphosphonate, supplmentation calcique et vitamine D). Un traitement prophylactique de la pneumocystose par Bactrim est conseill.
La splnectomie est envisage en cas dchec de la corticothrapie (corticorsistance) ou en cas de corticodpendance. Une RC est obtenue dans 50 75% des cas si lAHAI est idiopathique. La splnectomie doit tre prcde dans les 15 jours par une vaccination anti-pneumococcique et anti-haemophilus et doit tre suivie dune pnicillinothrapie prophylactique.
Le danazol la dose de 600 mg/j peut permettre de diminuer la posologie de la corticothrapie et ventuellement en favoriser le sevrage en cas de corticodpendance.
Les anticorps anti-CD20 (rituximab)
Lutilisation du rituximab (375 mg/m2, 4 doses 1 semaine dintervalle) dans les AHAI est rcente et surtout rapporte chez lenfant dans les formes rfractaires ADDIN EN.CITE Zecca2003171717Zecca, M.Nobili, B.Ramenghi, U.Perrotta, S.Amendola, G.Rosito, P.Jankovic, M.Pierani, P.De Stefano, P.Bonora, M. R.Locatelli, F.Oncoematologia Pediatrica, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italy.Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia in childrenBlood3857-6110110AdolescentAnemia, Hemolytic/blood/*drug therapy/immunologyAntibodies, Monoclonal/*therapeutic useAutoimmune Diseases/*drug therapyB-Lymphocytes/drug effects/*immunologyChildFemaleHemoglobins/metabolismHumansInfantMaleReticulocyte CountTreatment Outcome2003May 1512531800http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12531800 [17]. Ce traitement permet dobtenir des rmissions compltes de lAHAI mme si la dure de rmission est variable. Lintrt du rituximab est labsence de cytopnie et le moindre risque infectieux.
Une tude rcente chez ladulte suggre que le rituximab la mme posologie peut avoir un intrt en cas de corticorsistance ou dpendance et quil existe des rticences ou une contre-indication la splnectomie, avec un taux de rponse de 93% et une rponse durable dans 72% des cas avec un recul mdian de plus de 20 mois ADDIN EN.CITE Bussone2009191917Bussone, G.Ribeiro, E.Dechartres, A.Viallard, J. F.Bonnotte, B.Fain, O.Godeau, B.Michel, M.Department of Internal Medicine, Hopital Henri Mondor, Assistance Publique Hopitaux de Paris, Universite Paris 12, Creteil, France.Efficacy and safety of rituximab in adults' warm antibody autoimmune haemolytic anemia: retrospective analysis of 27 casesAm J Hematol153-7843AdolescentAdultAgedAnemia, Hemolytic, Autoimmune/*drug therapyAntibodies, Monoclonal/*therapeutic useFemaleHumansImmunologic Factors/*therapeutic useMaleMiddle AgedRetrospective StudiesYoung Adult2009Mar19123460http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=19123460 [18]. De nombreuses autres tudes suggrent galement lintrt du rituximab comme alternative la splnectomie ou comme traitement permettant de retarder celle-ci ou le recours aux immunosuppresseurs avec un taux de rponse suprieur 50% et une dure de rponse suprieure 2 ans ADDIN EN.CITE Garvey2008181817Garvey, B.St Michael's Hospital, University of Toronto, Toronto, ON, Canada. garveyb@smh.toronto.on.caRituximab in the treatment of autoimmune haematological disordersBr J Haematol149-691412AdultAgedAged, 80 and overAnemia, Hemolytic, Autoimmune/drug therapyAntibodies, Monoclonal/*therapeutic useAntigens, CD20/immunologyAutoimmune Diseases/*drug therapyHematologic Diseases/*drug therapyHemophilia A/drug therapyHumansMiddle AgedPurpura, Thrombocytopenic, Idiopathic/drug therapyPurpura, Thrombotic Thrombocytopenic/drug therapy2008Apr18318765http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18318765 [19].
De plus, en cas dassociation de lAHAI une maladie autoimmune ou une hmopathie lymphode B, le traitement de fond de la maladie peut galement faire appel au rituximab en alternative la splnectomie ADDIN EN.CITE Coombs19986617Coombs, R. R.Department of Pathology, University of Cambridge, UK.Historical note: past, present and future of the antiglobulin testVox Sang67-73742Allergy and Immunology/historyAutobiographyCoombs' Test/*history/trendsEnglandHistory, 20th CenturyHumans19989501403http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9501403 Garvey2008181817Garvey, B.St Michael's Hospital, University of Toronto, Toronto, ON, Canada. garveyb@smh.toronto.on.caRituximab in the treatment of autoimmune haematological disordersBr J Haematol149-691412AdultAgedAged, 80 and overAnemia, Hemolytic, Autoimmune/drug therapyAntibodies, Monoclonal/*therapeutic useAntigens, CD20/immunologyAutoimmune Diseases/*drug therapyHematologic Diseases/*drug therapyHemophilia A/drug therapyHumansMiddle AgedPurpura, Thrombocytopenic, Idiopathic/drug therapyPurpura, Thrombotic Thrombocytopenic/drug therapy2008Apr18318765http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18318765 [6, 19]. En cas dchec du rituximab devant une AHAI associ une leucmie lymphode chronique, un traitement par lanticorps monoclonal anti-CD52 (alemtuzumab) peut tre discut.
Les immunosuppresseurs (azathioprine : 2 mg/kg/j, cyclophosphamide : 1,5 mg/kg/j, ciclosporine, mycophnolate mofetil) permettent dobtenir 40 50% de rponses. La place des doses leves de cyclophosphamide (50 mg/kg/j sur trois jours) dans les formes trs graves et rsistantes la corticothrapie ADDIN EN.CITE Moyo2002202017Moyo, V. M.Smith, D.Brodsky, I.Crilley, P.Jones, R. J.Brodsky, R. A.Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA.High-dose cyclophosphamide for refractory autoimmune hemolytic anemiaBlood704-61002AdultAnemia, Hemolytic, Autoimmune/*drug therapyChildCyclophosphamide/*administration & dosage/toxicityFemaleFollow-Up StudiesHumansMaleMiddle AgedRemission Induction/methodsSalvage TherapyTreatment Outcome2002Jul 1512091370http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12091370 [20] nest pas dfinie en raison de labsence dtudes cliniques prospectives.
Les immunoglobulines polyvalentes intraveineuses forte posologie nont pas fait lobjet dtudes cliniques. Lefficacit rapporte dans la littrature semble faible (taux de rponse infrieur 15 20%).
Les changes plasmatiques nont pas de place dfinie du fait de labsence dtudes comparatives.
Traitement des AHAI avec auto-anticorps ragissant froid
Lvolution des AHAI avec agglutinines froides aigus (dorigine infectieuse) est souvent favorable avec rgression spontane. Le syndrome hmolytique de la maladie chronique des agglutinines froides doit tre trait de faon symptomatique (port de gants, de chaussettes, viter au maximum lexposition au froid, considrer si possible le sjour dans des rgions plus chaudes pendant les mois dhiver).
La transfusion de concentrs rythrocytaires, qui peut tre ncessaire en cas danmie mal tolre, est effectue avec des concentrs rchauffs.
Les changes plasmatiques permettent en situation aigu de faire rgresser transitoirement les symptmes hmolytiques et vasculaires surtout en cas de phnomnes ncrotiques.
Les traitements par corticodes, splnectomie, agents alkylants, analogues des purines sont peu ou pas efficaces
Le rituximab (375 mg/m2, 4 doses 1 semaine dintervalle) a donn des rsultats encourageants avec plus de 60% de rponses dans deux tudes prospectives limites 27 et 20 malades prsentant une maladie chronique des agglutinines froides idiopathique ADDIN EN.CITE Berentsen2004212117Berentsen, S.Ulvestad, E.Gjertsen, B. T.Hjorth-Hansen, H.Langholm, R.Knutsen, H.Ghanima, W.Shammas, F. V.Tjonnfjord, G. E.Department of Medicine, Haugesund Hospital, Haugesund, Norway. s.beren@online.noRituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patientsBlood2925-81038Anemia, Hemolytic, Autoimmune/blood/*drug therapy/immunologyAntibodies, Monoclonal/administration & dosage/adverseeffects/*therapeutic useDrug ToleranceHemoglobins/metabolismHumansImmunoglobulin M/bloodInterferon Type I, Recombinant/administration & dosage/therapeutic useProspective Studies2004Apr 1515070665http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15070665 Schollkopf2006222217Schollkopf, C.Kjeldsen, L.Bjerrum, O. W.Mourits-Andersen, H. T.Nielsen, J. L.Christensen, B. E.Jensen, B. A.Pedersen, B. B.Taaning, E. B.Klausen, T. W.Birgens, H.Department of Hematology, Herlev University Hospital, Herlev, Denmark.Rituximab in chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 20 patientsLeuk Lymphoma253-60472AgedAged, 80 and overAnemia, Hemolytic, Autoimmune/*drug therapyAntibodies, Monoclonal/adverse effects/*therapeutic useChronic DiseaseDose-Response Relationship, DrugDrug Administration ScheduleFemaleFollow-Up StudiesHumansImmunologic Factors/adverse effects/*therapeutic useMaleMiddle AgedProspective StudiesRecurrenceRemission Induction2006Feb16321854http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16321854 [21, 22]. Ces donnes sont confirmes par dautres tudes plus rcentes avec des dures de rponse suprieures 18 mois. Lintrt dun traitement dentretien par le rituximab a t suggr ADDIN EN.CITE Garvey2008181817Garvey, B.St Michael's Hospital, University of Toronto, Toronto, ON, Canada. garveyb@smh.toronto.on.caRituximab in the treatment of autoimmune haematological disordersBr J Haematol149-691412AdultAgedAged, 80 and overAnemia, Hemolytic, Autoimmune/drug therapyAntibodies, Monoclonal/*therapeutic useAntigens, CD20/immunologyAutoimmune Diseases/*drug therapyHematologic Diseases/*drug therapyHemophilia A/drug therapyHumansMiddle AgedPurpura, Thrombocytopenic, Idiopathic/drug therapyPurpura, Thrombotic Thrombocytopenic/drug therapy2008Apr18318765http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18318765 [19]. Enfin des tudes de phase 2 sont en cours incluant le rituximab et la fludarabine avec des taux de rponse trs prometteurs. Bien entendu, le rituximab en association avec la chimiothrapie est indiqu sil existe un syndrome lymphoprolifratif B associ.
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Tableau 1.
Mdicaments associs une anmie hmolytique immuno-allergique avec anticorps dpendant des mdicaments (plus de 5 cas retrouvs)ampicillinehydrochlorothiazidequininecefalotineisoniaziderifampicinecefazolinmaprotilinestreptomycinecefoxitimoxaliplatinesulindacceftazidimemsalazinettracyclineceftriaxomeparactamolchlorpromazinepnicillineciprofloxacinepipracillinediclofenacquinidine.
Tableau 2.
Mdicaments associs une anmie hmolytique immunologique avec auto-anticorps (plus de 5 cas retrouvs)captoprilinterfronmthyldopacimetidineinterleukine-2acide nalidixiquecladribinelvodopaprocanamidefludarabineacide mfnamiquetacrolimus
Aplasie Mdullaire idiopathique
Laplasie mdullaire (AM) idiopathique est une affection rare avec une incidence en Europe estime 2/ 105 habitants/an.
A - Diagnostic
Les critres diagnostiques associent une diminution stable de 2 ou 3 lignes sanguines et une moelle pauvre sur biopsie mdullaire.
1. Donnes de l'hmogramme :
Tantt latteinte des trois lignes mylodes est prsente d'emble. Ailleurs, le dficit de production prdomine au dbut sur une ou deux lignes, conduisant une bicytopnie; la pancytopnie se complte progressivement en quelques semaines.
2. Le mylogramme :
L'tude de la moelle hmatopotique est indispensable au diagnostic. Le frottis est typiquement dsertique ou nettement appauvri, Tous les stades de maturation sont concerns et l'aspect cytologique des cellules rsiduelles est normal. Il est possible d'observer un pourcentage augment de lymphocytes et/ou de plasmocytes matures. Toutefois, un mylogramme normal n'limine pas le diagnostic d'AM car la seule aspiration mdullaire reflte mal la richesse du tissu hmatopotique.
3. La biopsie mdullaire :
Essentielle au diagnostic, elle montre un appauvrissement en prcurseurs hmatopotiques. La biopsie permet de vrifier l'absence de cellules anormales et de fibrose mdullaire.
B - Le bilan initial minimum recommand:
1. Hmogramme + rticulocytes
2. Mylogramme
Un caryotype mdullaire est souhaitable mais nest pas toujours ralisable du fait de la pauvret des produits daspiration mdullaire en cellules mylodes.
3. Biopsie mdullaire
4. Etude cytogntique standard
Chez ladulte jeune (moins de 40 ans) ou lenfant, une tude cytogntique sur lymphocytes sanguins la recherche dune maladie de Fanconi est lgitime.
5. Recherche dune hmoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) par immunophnotypage sur sang (baisse de lexpression de molcules ancres par GPI).
6. Groupage HLA du patient et de la fratrie si moins de 65 ans.
7. Bilan pr-transfusionnel: groupe sanguin, recherche danticorps irrguliers.
8. Bilan immunologique et virologique: anticorps anti-nuclaires et facteur rhumatode, srologies des hpatites virales, EBV, parvovirus B19, CMV, HIV.
C - Stratgie thrapeutique
Elle est base sur la gravit de laffection qui sapprcie sur lhmogramme et le syndrome clinique.
Aplasie svre (critres de gravit selon Camitta):
Richesse mdullaire < 25% et deux des trois critres suivants:
PNN < 0.5.109/l
Plaquettes < 20.109/l
Rticulocytes < 20.109/l
Trs svre (critres de lEBMT):
Mmes critres avec PNN < 0.2.109/l
D - Traitement symptomatique
Support transfusionnel en produits sanguins labiles irradis ds le diagnostic. En dehors dun syndrome hmorragique, lobjectif est de maintenir un chiffre de plaquettes 10,20.109/l au moins et un taux hmoglobine 70 g/l en prenant en compte lge et les antcdents cardio-vasculaires.
Pas de preuve de lintrt des facteurs de croissance (EPO, G-CSF) au long cours. Leur usage peut cependant tre propos aprs traitement immunosuppresseur pour permettre une rcupration plus rapide.
Prophylaxie anti-infectieuse recommande si les polynuclaires sont infrieurs 0.5.109/l. Un traitement antibiotique large spectre dbut en urgence est recommand en cas dpisode de neutropnie fbrile.
E - Traitement tiologique
Deux traitements de rfrence:
1. Allogreffe de cellules souches hmatopotiques
2. Traitement immunosuppresseur par srum antilymphocytaire associ la ciclosporine.
Enfants et adultes de moins de 40 ans:
a) En premire intention
Allogreffe apparente de cellules souches hmatopotiques mdullaires si lon identifie un donneur de la fratrie HLA-identique. Chez lenfant une aplasie mdullaire mme non svre ncessitant un support transfusionnel est une indication dallogreffe apparente.
Srum antilymphocytaire (SAL) et ciclosporine (CSA) en labsence de donneur intrafamilial HLA identique; parce que le taux de rponse SAL + CSA est suprieur au SAL seul et quil existe un avantage de survie dans laplasie svre (tude randomise: Frikhofen et al, 1991); et que la rponse SAL + CSA est suprieure CSA seule (sans avantage de survie) dans laplasie non svre (tude randomise: Marsh et al, 1999).
Il faut savoir que la rponse au traitement immunosuppresseur est retarde (3 6 mois), incomplte dans 1/3 des cas et quil existe une dpendance la CSA dans 1/3 des cas. Plus la rponse est prcoce plus le risque de rechute est important.
Lutilisation du G-CSF en association avec SAL + CSA permet de diminuer la dure de la neutropnie (Gluckman et al, 2003) mais ne modifie apparemment pas le risque infectieux. Une tude randomise europenne est en cours pour confirmer ces donnes. Lutilisation prolonge et fotes doses de G-CSF semble associe un risque accru de mylodysplasie.
b) En seconde intention: en l'absence de rponse aprs un traitement par SAL-CSA et en cas daplasie svre sont discuts:
Un deuxime traitement par SAL-CSA; il existe autant de chances de rponse au 2e SAL-CSA quau premier.
Une allogreffe de cellules souches hmatopotiques non apparente si donneur phno-identique 10/10. Ce type dallogreffe sera propos notamment chez les enfants et les adultes jeunes, tant donn les assez bons rsultats reports rcemment (Maury et al, 2007), en cas de complications infectieuses svres et rptes ou hmorragiques graves.
Adultes de plus de 40 ans
Traitement immunosuppresseur par SAL et CSA ou allogreffe apparente discuter en premire intention en fonction de:
la svrit de laplasie mdullaire,
lexistence dun donneur identique dans la fratrie,
la prsence dune hmoglobinurie paroxystique nocturne,
lge physiologique du patient.
F - Modalits de surveillance
1. Les patients traits par allogreffe de cellules souches hmatopotiques seront surveills conformment au rfrentiel applicable ce type de patients.
2. Les patients traits par traitement immunosuppresseur comportant du SAL seront pris en charge en cas dagranulocytose en secteur protg pour une dure minimale de 3 semaines ou jusqu ascension des neutrophiles. Un cathter central est ncessaire ladministration de SAL en raison des risques de choc anaphylactique. Une corticothrapie la dose de 1 mg/kg/j dquivalent prednisone sera dbute la veille du SAL dans le but dviter une maladie srique; elle sera poursuivie durant 2 semaines puis rapidement arrte sur une semaine. Du G-CSF pourra tre instaur en cas de neutropnie profonde pour une dure limite.
En sortie dhospitalisation, la surveillance clinique et biologique doit tre quivalente aux modalits appliques aux patients traits par allogreffe durant les 6 premiers mois, puis mensuelle jusqu un an;
lusage dune prophylaxie contre la pneumocystose est recommand pendant les 6 premiers mois
lusage dantifongiques locaux ou systmiques est lgitime pendant les 6 premiermois et au del en cas de facteurs de risque, de colonisation ou dantcdents dinfection fongique
une recommandation crite pour mise en place dune antibiothrapie large spectre en urgence est recommande
tous les produits sanguins labiles doivent tre irradis
La dure du traitement immunosuppresseur en cas de succs nest pas dfinie. Elle sera de 6 mois un an minimum.
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LEUCEMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES DE LADULTE (LAL)
A - Diagnostic
Le diagnostic de LAL ncessite lvaluation morphologique de frottis sanguins et mdullaires associe des tudes cytochimiques (myloperoxydase), immunophnotypiques, cytogntiques et en biologie molculaire. Les recommandations pour les investigations biologiques spcialises, ainsi que pour la conservation du matriel, sont celles du rfrentiel RUBIH.
Lexistence dun chromosome de Philadelphie (Ph1) ou dun transcrit de fusion BCR-ABL doit tre connue dans les 10 premiers jours du diagnostic car elle oriente prcocement la prise en charge.
Chez un patient pris en charge vise curative, la recherche des transcrits de fusion MLL-AF4 et E2A-PBX1 doit tre effectue en biologie molculaire en cas dchec du caryotype ou de caryotype normal dans les LAL de la ligne B, les translocations t(4;11) et t(1;19) pouvant tre cryptiques. Pour les LAL T, une tude cytogntique par FISH ABL doit tre effectue pour ne pas mconnatre les formes avec transcrit NUP214-ABL pouvant ventuellement bnficier de limatinib. Le suivi de la maladie rsiduelle par immunophnotypage ou par biologie molculaire en cours de traitement peut contribuer dfinir les orientations thrapeutiques (allogreffe).
Ltude du LCR nest effectue quaprs rduction dune ventuelle hyperleucocytose. Un typage HLA classe I et II est effectu chez les patients susceptibles de faire lobjet, en fonction des facteurs pronostiques, dune allogreffe de cellules souches hmatopotiques (CSH).
Ltat gnral du patient est dfini en fonction du score de validit OMS et dune valuation des fonctions rnale, hpatique et cardiaque. Les srologies VIH, HBV et HCV sont effectues lors du diagnostic afin de pouvoir mettre en place les mesures prophylactiques requises. Nanmoins, leur positivit ventuelle, bien que souvent considre comme critre dexclusion dans les protocoles dvaluation thrapeutique, ne justifie pas dexclure ces malades des traitements conventionnels si leur tat le permet.
B - Prise en charge thrapeutique
Lge est un lment dterminant du pronostic des LAL, entre les enfants et les adultes mais aussi parmi les adultes. Cela tient dune part la diffrence de frquence des formes haut risque selon lge, et dautre part une tolrance de plus en plus mdiocre de la chimiothrapie en fonction du vieillissement.
En labsence de contre-indication un traitement intensif, la prise en charge des LAL se fera au mieux dans des protocoles dvaluation thrapeutique au sein dunits ddies, disposant dune prise en charge multidisciplinaire adapte ces traitements intensifs.
Les lymphomes lymphoblastiques T (la grande majorit des lymphomes lymphoblastiques) doivent tre traits comme des LAL T.
Dans la plupart des protocoles une corticothrapie initiale mene durant 7 10 jours permet de tester la corticosensibilit et dattendre le rsultat de la recherche du chromosome Ph1 ou du transcrit BCR/ABL. Un suivi de la maladie rsiduelle peut tre utile.
1. LAL des adolescents et adultes jeunes jusqu 20 ans
Il est recommand de les traiter selon - et si possible de les inclure dans - des protocoles pdiatriques. En effet, plusieurs tudes font tat dun gain de survie de plus de 20 % lorsque ces patients reoivent, dans un environnement adapt, un programme de type pdiatrique, par rapport un programme de type adulte.
2. Traitement des adultes de 20 55/65 ans (selon lge physiologique)
a) LAL sans chromosome PH1
Schmatiquement, lobtention de la rmission complte (RC) au dcours dune cure dinduction, parfois complte par une cure de rattrapage, est suivie de cures de consolidation. En fonction des critres pronostiques, la suite du traitement comporte une chimiothrapie dentretien prolonge, ou une allogreffe de CSH, ou dans certains protocoles une intensification avec ou sans support de cellules souches autologues.
La prophylaxie des rechutes mninges comporte au moins 6 injections intrathcales (mthotrexate aracytine dpomdrol) effectues durant linduction et, chez les malades ne recevant pas dirradiation corporelle totale dans le cadre dune intensification, une radiothrapie de lencphale jusquen C2, gnralement la dose de 18 grays en 10 sances sur 2 semaines. Il ny a pas lieu dentreprendre de prophylaxie particulire de latteinte testiculaire, compte-tenu de la survenue exceptionnelle de celle-ci chez ladulte.
Chimiothrapie dinduction: cette chimiothrapie comporte des corticodes, une anthracycline et de la vincristine, diversement associs de la L-asparaginase et/ou du cyclophosphamide, en particulier dans les LAL T.
En cas dchec du traitement dinduction, une chimiothrapie de rattrapage pouvant comporter de fortes doses daracytine doit tre propose en fonction de ltat du patient. Lutilisation dun facteur de croissance granulocytaire durant cette priode peut rduire la dure de neutropnie et dhospitalisation.
La ralisation de cycles de consolidation squentiels amliore la survie sans rechute. Ces cycles associent diversement de fortes doses de mthotrexate et daracytine qui ont lavantage de traverser la barrire hmato-mninge, ainsi que de ltoposide, en association avec certaines des drogues utilises lors de linduction.
Intensification avec greffe de CSH en fonction des critres pronostiques:
Du fait dune toxicit intrinsque de lallogreffe de CSH, celle-ci, dans certains protocoles, na pas sembl apporter de gain de survie par rapport aux chimiothrapies de consolidation et de maintenance chez les malades sans facteurs pjoratifs. En revanche, chez les patients jeunes prsentant un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic, la survie parait amliore par la ralisation dune allogreffe de CSH partir dun germain gno-identique ou dun donneur non apparent HLA-identique sur 10 loci au niveau alllique.
Les facteurs de mauvais pronostic actuellement reconnus comprennent:
hyperleucocytose initiale >30000/mm3 pour les LAL de la ligne B,
atteinte mninge clinique ou cytologique,
translocation t(4;11) ou transcrit MLL-AF4,
translocation t(1;19) ou E2A-PBX 1,
haplodie ou near-triplodie,
RC obtenue aprs une cure de rattrapage (aprs chec de linduction),
compte-tenu de lexprience pdiatrique, et par extension de celle-ci, la corticorsistance, dfinie par la persistance de plus de 1000 blastes/mm3 aprs 7 jours de corticodes, et la ncessit de la ralisation dune injection intrathcale de mthotrexate pourront tre galement retenues comme facteurs de mauvais pronostic.
Le recours un donneur phnoidentique 9/10 est acceptable en cas de trs mauvais pronostic confr par lexistence dun chec lors de linduction et/ou dune translocation t(4;11).
En labsence de donneur compatible, lintensification avec autogreffe de CSH est une option thrapeutique valuer dans le cadre de protocoles prospectifs.
Le traitement dentretien, base de purinthol et de mthotrexate, est administr pour une dure totale de 2 3 ans chez les patients non greffs. Ce traitement peut tre associ pendant la premire anne des rinductions par vincristine et corticodes.
Les protocoles actuels valuent certaines modifications thrapeutiques ou stratgiques: ainsi le GRAALL 2005 teste lintrt dune intensification prcoce de linduction par du cyclophosphamide et du rituximab chez les patients CD20+, ainsi que le bnfice dune rinduction tardive selon les modles pdiatriques.
b) LAL avec chromosome Ph1
En raison du trs mauvais pronostic, un typage HLA classe I et II est ncessaire ds le diagnostic avec recherche de donneurs intrafamiliaux ou interrogation prcoce des fichiers de donneurs volontaires. Malgr un taux de RC de lordre de 60 %, la survie des patients prsentant une LAL avec chromosome Ph1 de novo tait trs mauvaise, de lordre de 12 % chez les patients recevant une polychimiothrapie suivie dune intensification avec autogreffe de CSH, et de lordre de 37 % 3 ans chez les patients recevant une allogreffe.
Ces donnes classiques ont cependant t remises en cause rcemment par lintroduction de limatinib dans larsenal thrapeutique.
Les protocoles actuels valuent lefficacit et la tolrance de lassociation simultane ou successive dimatinib et dune chimiothrapie intensive. Lobjectif est dobtenir la meilleure rduction tumorale possible au moment de lallogreffe. La toxicit du protocole hyper CVAD ne semble pas majore par la prise de 400 mg dimatinib de J1 J14 de chaque cycle, et ce schma peut tre suivi dune allogreffe ou dune maintenance 600 mg/j dimatinib associe des cures mensuelles de vincristine/prednisone.
Limatinib peut galement tre utilis squentiellement raison de 600mg/j au dcours dune cure dinduction par hyper CVAD et dune consolidation par HAM avant allogreffe. Limatinib peut rester actif lors de rechutes molculaires aprs auto ou allogreffe et permettre un retour en rmission molculaire chez prs de la moiti des patients.
Le protocole GRAPH 2005 value prospectivement lefficacit de limatinib associ lhyper CVAD ou lassociation vincristine/dexamthasone. Les malades reoivent ensuite soit une allogreffe, soit une autogreffe en cas de maladie rsiduelle minime, soit un entretien base dhyper CVAD et dimatinib.
Dautres inhibiteurs de tyrosine kinase sont actuellement en cours dvaluation.
3. Traitement des sujets gs de plus de 55/65 ans
a) LAL sans chromosome Ph1
Le pronostic des LAL du sujet g est mauvais, tant en ce qui concerne le taux de RC (60 %) que la dure de celle-ci, avec des mdianes de survie sans rechute allant de 13 14 mois malgr des traitements vise curative. Lutilisation de schmas thrapeutiques standard entrane une mortalit importante de 25 % avec 15 % dchecs, pouvant justifier des approches thrapeutiques adaptes lge doses rduites.
Le dveloppement de nouvelles approches utilisant des drogues moins toxiques est ncessaire. Ainsi le protocole GRAALL-SA1 value prospectivement lintrt respectif de la doxorubicine liposomale et pgyle et celui de la perfusion continue danthracycline.
b) LAL avec chromosome Ph1
De faon paradoxale, lefficacit de limatinib associ aux chimiothrapies conventionnelles adaptes lge est telle que la survie sans rechute et la survie globale sont suprieures celles des patients sans chromosome Ph1.
Les protocoles actuels testent pour linduction lassociation dimatinib raison de 600 mg/j et de chimiothrapies peu intensives, versus imatinib seul 800mg/j. Dans tous les cas, les malades reoivent ensuite une consolidation et un entretien par imatinib en continu.
4. LAL B matures (LAL 3 de type Burkitt)
Le diagnostic, fait sur la cytologie et limmunophnotypage, est confirm par la mise en vidence dune surexpression de c-myc le plus souvent associe la translocation t(8;14) ou ses variantes impliquant les chromosomes 2 ou 22.
Lutilisation des chimiothrapies classiques des LAL donnait de trs mauvais rsultats en raison de rechutes prcoces, en particulier mninges. Du fait de la raret des LAL3 chez ladulte, la prise en charge de cette pathologie a bnfici des tudes effectues chez lenfant avec les protocoles LMB.
Le traitement actuel doit comporter:
une prphase de chimiothrapie progressive, pour taler dans le temps le syndrome de lyse tumorale,
une chimiothrapie intensive rpte durant 6 8 mois sans maintenance. Ces cycles comportent de fortes doses de cyclophosphamide fractionnes, une anthracycline, de la vincristine, de fortes doses de mthotrexate et daracytine et de ltoposide (lutilisation du protocole hyper CVAD procure galement des rsultats satisfaisants),
une prophylaxie mninge intensive incluant des injections intrathcales triples ainsi que le mthotrexate et laracytine fortes doses par voie i.v. La toxicit neurologique de cette chimiothrapie associe une radiothrapie crbrale ne doit pas tre sous estime; lirradiation doit tre rserve aux formes avec atteinte initiale du SNC.
Du fait dun taux de survie 2 ans de lordre de 70 %, lintensification, par autogreffe ou allogreffe, nest pas recommande de principe en phase de premire rponse.
Lhyper CVAD a t utilis en association avec une thrapeutique anti rtrovirale active chez des patients HIV+ avec de bons rsultats. Cela justifie de ne pas ngliger la possibilit de traitements intensifs chez des patients HIV+ ltat gnral conserv.
Le protocole LMBA02 de lintergroupe GRAALL/GELA value le bnfice de ladjonction de rituximab ce type de chimiothrapie intensives et squentielle ; de mme la place de lintensification en cas de rponse prcoce de moins de 20 % est tudie.
5. Traitement des formes rfractaires ou des rechutes
La prise en charge des rechutes de LAL est extrmement htrogne. Prs de 50 % des patients sont mis en deuxime rmission complte; les mdianes de survie sans rechute sont comprises entre 2 et 7 mois avec une survie 3 ans infrieure 10 %. Le pronostic est encore plus mauvais chez des patients rechutant moins de 18 mois aprs la RC1.
La recherche dun donneur HLA identique doit tre mise en uvre rapidement chez les patients nayant pas reu dallogreffe de CSH en premire intention. Le recours aux allogreffes partir de donneurs non apparents est justifie par une survie comparable celle observe aprs allogreffe gno-identique. De nombreux protocoles de phase 2 valuent le bnfice de nouvelles drogues aprs rechute.
6. Traitement des formes avec atteinte neurologique demble
Le traitement de la LAL sera intensifi par la ralisation dau moins 12 PL triples dont 8 lors des 4 premires semaines, associes des cures de chimiothrapies aptes passer la barrire mninge, et une radiothrapie de lencphale jusqu C2 (24 grays en 12 sances sur 2 semaines). Cette irradiation de lencphale sera ventuellement rduite 15 grays lorsquelle doit prcder une irradiation corporelle totale dans le cadre dun conditionnement dautogreffe ou dallogreffe, souhaitables dans cette situation.
C - Prvention et traitement du syndrome de Lyse
Toutes les LAL hyper leucocytaires et/ou tumorales peuvent saccompagner dun syndrome de lyse; celui-ci est quasi constant dans les LAL3. La prise en charge initiale doit alors comporter une hyperhydratation de 3 4 l/m2/24h comportant 1/3 de bicarbonate isotonique, sans apport de potassium.
La surveillance rgulire de la diurse et de lionogramme sanguin et urinaire, de la phosphormie, de lacide urique sanguin et urinaire permet dadapter les modalits thrapeutiques aveclutilisation de rasburicase et dallopurinol, de furosmide, larrt de lalcalinisation ds laugmentation de la phosphormie, lapport prudent de potassium en cas dhypokalimie significative. Lintroduction progressive de la chimiothrapie permet dtaler dans le temps et de rduire lintensit de ce syndrome de lyse.
D - Guide de Juste Prscription RuBIH : LAL de l'enfant et de l'adulte
Indispensable / obligatoire Recommand / Protocolaire En valuation
ThquesLAL-BLAL-TNiveauLAL-BLAL-TNiveauLAL-BLAL-TEvaluation raliser au diagnostic de LALFrottis, acides nucliques, culot cytogntique, Cryoconservation (CS/DMSO), plasmaA/BCyto-morphologieouiAImmuno EGIL/ELNouiAImmuno autresCD20cTCRb (BF1)BCD52Caryotype MoouiABcr-AblPCR ou FISHAFISH>>PCR1t(MLL)FISH2AFISHTEL-AML1oui3BMLL-AF4oui4BE2A-PBXoui5BIndex ADNoui4Bc-Myc FISHoui6BFLT3 (ITD, Mut...)ouiSIL-TAL1ouiBCALM-AF10ouiBHOX11ouiBHOX11L2ouiBNup214-AblouiBNotch1ouiClonalit Ig/TCRoui4BEvaluation de la maladie rsiduelleSuivi de la MRDMorphologie / mylogramme7AIg/TCR ou BCR-ABL 7 BCMF/transcrits (non Bcr-Abl)
Lgende :
1 NUP214-ABL
2 sauf si Bcr-Abl/Phi1 +
3 < 25 ans
4 stratifiant adulte et enfant
5 stratifiant adulte
6 si LAL3 ou sIg +
7 Les points dcisionnels sont dtaills dans les protocoles
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LEUCEMIES AIGUS MYELODES DE LADULTE (LAM)
Les LAM constituent un groupe htrogne dhmopathies malignes caractrises par la prolifration clonale de prcurseurs mylodes anormaux et une altration de lhmatopose normale. La classification OMS retient comme seuil diagnostique linfiltration de la moelle osseuse par plus de 20 % de blastes non lymphodes.
Lincidence des LAM chez ladulte est de 5 8/100.000 par an en Europe; elle augmente avec lge, surtout aprs 50 ans. Le taux de mortalit est de 4 6/100.000 par an. Lge mdian au diagnostic est de 65 ans.
En raison de sa spcificit, la prise en charge des LAM doit se faire dans des units dhmatologie spcialises, disposant des comptences dhmatologistes cliniciens qualifis travaillant dans une structure ddie (chambres propres), et bnficiant dun plateau de biologie spcialis en hmatologie, et comptent en microbiologie/mycologie. Une unit de greffes de moelle, un poste de lEtablissement Franais du Sang et un service de ranimation polyvalente doivent se trouver dans lhpital ou proximit, et doivent avoir des liens privilgis avec lunit dhmatologie.
A - Diagnostic
Le diagnostic de LAM ncessite un examen des frottis sanguins et mdullaires par des cytologistes entrans. Le bilan minimal doit comporter une tude morphologique (critres FAB et signes de dysplasie) et cytochimique (peroxydases), une tude cytogntique de la moelle (caryotype et FISH), une tude en biologie molculaire (rarrangements gniques rsultant des anomalies chromosomiques). La dclinaison des examens est celle que prconise le rfrentiel RuBIH.
Chaque fois que possible, il faut conserver des blastes viables (cellulothques), de lADN et de lARN tumoral, ainsi que du srum.
B - Evaluation pr-thrapeutique
Linterrogatoire prcise les comorbidits antrieures et recherche le caractre secondaire ventuel de lhmopathie(exposition toxique, radio ou chimiothrapie antrieure pour noplasie, syndrome myloprolifratif ou mylodysplasique).
Lexamen apprcie lindice de performance (performans status selon OMS, Karnofsky), les manifestations tumorales, les signes infectieux.
Le bilan comporte une valuation de la fonction cardiaque (fraction djection ventriculaire), un bilan dhmostase la recherche dune coagulation intra-vasculaire dissmine (CIVD), une ponction lombaire en cas de signe dappel neurologique ou dhyperleucocytose > 100G/l, un bilan pr-transfusionnel.
Toute fivre doit tre explore avant traitement par hmocultures, prlvements des sites suspects, radiographie thoracique voire scanner en cas de signes dappel pulmonaires.
Un typage HLA doit tre effectu ds que possible chez les patients candidats potentiels une allogreffe de cellules souches hmatopotiques (CSH) et leur fratrie.
C - Facteurs pronostiques
Lge suprieur 60 ans, le sous-type dfini par le caryotype et la biologie molculaire, la nature secondaire de la LAM, lhyperleucocytose initiale, le performans status (suprieur 2) sont des critres de mauvais pronostic reconnus. Le caryotype en lui-mme est le facteur prdictif le plus fort de la rponse initiale au traitement et du risque de rechute. Les anomalies sont classes en 3 catgories: (1) bon risque: LAM avec t(15;17) correspondant aux LA promylocytaires, t(8;21), inv(16), ou leurs quivalents molculaires, qui sont de pronostic favorable (2) mauvais risque: LAM caryotype complexe ou avec-5/del(5q), -7, anomalies 3q, t(6;9), t(9;22) (3) risque intermdiaire pour les LAM caryotype normal ou avec anomalies autres. Dans cette catgorie, qui reprsente un peu plus de 50% des patients, la dtection en biologie molculaire d'une duplication de Flt3 ou d'un rarrangement de MLL fait passer ces patients dans le groupe de mauvais pronostic. Il existe dautres classifications, certaines avec des diffrences importantes (portant notamment sur 11q23).
D - Stratgie thrapeutique
Chez les sujets jeunes, le traitement est vise curative, sauf exception, et repose sur la chimiothrapie intensive. Celle-ci comporte successivement une phase dinduction puis de consolidation et, hors les bons pronostics, une intensification.
La rmission complte (RC) est un pralable ncessaire la survie long terme. Evoque par lhmogramme (absence de blastes circulants, PN>1.109/l, plaquettes>100.109/l), la RC doit tre confirme par un frottis mdullaire riche, comportant moins de 5% de cellules blastiques et ne montrant pas de corps dAuer. Si une anomalie clonale est dcele au diagnostic, lvaluation de la maladie rsiduelle peut tre utile.
Dune faon gnrale, il est important dinclure chaque fois que possible les patients dans des essais thrapeutiques prospectifs multicentriques. Le malade doit toujours tre prcisment inform des avantages et inconvnients des options thrapeutiques.
Les patients trs gs ou jugs inaptes supporter un traitement intensif (OMS>2 ou lourdes co-morbidits) se verront proposer un traitement de support par transfusions, agents anti-infectieux et chimiothrapie palliative, par exemple par de faibles doses daracytine (Ara-C).
E - Traitement des LAM du sujet jeune
1. Chimiothrapie dinduction
Il est ncessaire avant de dbuter la chimiothrapie, de disposer dune voie dabord veineux de calibre suffisant, de corriger les dsordres mtaboliques et dinstaurer une antibiothrapie large spectre, aprs prlvements bactriologiques, en cas de fivre ou de foyer infectieux. Les formes hyperleucocytaires doivent recevoir un traitement prcoce par hydroxyure lorsque la chimiothrapie dinduction est diffre (caractrisation de la leucmie ou des facteurs pronostiques). Un tat septique instable doit autant que possible tre contrl avant linitiation de la chimiothrapie dinduction.
Le rgime standard de cette chimiothrapie dinduction associe une anthracycline (daunorubicine: 45 60 mg/m2/jour pendant 3 jours, idarubicine ou mitoxantrone: 36 40 mg/m2 en dose totale dlivre sur 3 5 jours) et lAra-C: 100 200 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 7 10 jours. Lutilisation dAra-C fortes doses (1 3g/m2/12 heures sur 1 3 heures) ou ladjonction dun autre cytostatique (toposide, thioguanine) namliorent pas significativement les rsultats. Les doses et les modalits optimales dutilisation des anthracyclines ne sont pas dfinies.
Linduction des LA promylocytaires doit comporter au moins une anthracycline et de lacide tout-trans-rtinoque (ATRA: 45mg/m2/j).
2. Traitement de consolidation/intensification/entretien
Aprs lobtention dune RC, les patients doivent recevoir sans dlai, si leur tat clinique le permet, une quatre cures de consolidation. Il ny a pas de consensus concernant le nombre optimal de cures ncessaires ni sur un schma prfrentiel. Leffet bnfique de lAra-C fortes doses pendant cette phase a t clairement dmontr chez ladulte jeune porteur de LAM saccompagnant de t(8;21) ou dinv(16). Les tudes actuelles prciseront lintrt prdictif et limpact thrapeutique du suivi de la maladie rsiduelle par biologie molculaire.
A lexception des patients avec cytogntique favorable(t(15;17), t(8;21) et inv(16)), une allogreffe doit tre systmatiquement discute aprs une chimiothrapie de consolidation pour les patients de moins de 50 ans en RC, et disposant dun donneur HLA identique familial. La greffe allognique de CSH en RC1 donne la meilleure efficacit anti-leucmique avec le taux de rechutes le plus faible, mais la mortalit lie la procdure est plus importante quaprs autogreffe ou chimiothrapie intensive. Les rsultats de lautogreffe de moelle compars ceux de la chimiothrapie intensive sont similaires en termes de survie, mme si la survie sans maladie pourrait tre meilleure dans le bras autogreffe. Lorientation thrapeutique doit tenir compte de lge et de ltat clinique du patient, des caractristiques pronostiques et notamment cytogntiques de la LAM. Dans un certain nombre de sous-groupes dindividualisation rcente, les indications respectives de ces trois options ne sont pas fermement tablies. Il en est ainsi (liste non exhaustive) des caryotypes normaux CEBPA+, des caryotypes normaux non hyperleucocytaires, non MLL+, non EVI1+, des caryotypes complexes o lallogreffe napporte pas davantageIl ny a pas dargument pour prconiser une chimiothrapie dentretien dans les LAM de ladulte jeune ayant reu consolidation et intensification.
Dans les LA promylocytaires, une ou plusieurs consolidations de chimiothrapie comportant une anthracycline sont ncessaires. Lobjectif du traitement est la rmission molculaire (transcrit PML-RARA non dtectable en RT-PCR). Aprs la consolidation, il ny a pas dintrt prvoir une intensification avec greffe. En revanche, leffet bnfique dun traitement dentretien par ATRA et chimiothrapie a t dmontr. La recherche rgulire du transcrit de fusion par la suite est recommande car sa rapparition est associe une probabilit forte de rechute.
F - Traitement des LAM du sujet g
Il faut regrouper trs rapidement au diagnostic les lments pronostiques pjoratifs: fragilit lie au terrain, comorbidits associes, cytogntique dfavorable, LA secondaire, expression du gne MDR.
La chimiothrapie dinduction est similaire celle utilise chez ladulte jeune, mais elle ne sera applique que si les risques de toxicit ou de rsistance du clone leucmique napparaissent pas excessifs. Certains patients (PS>2, ge>80 ans, prsentant des signes infectieux ou des comorbidits) sont jugs inaptes recevoir ce type de chimiothrapie; lobjectif est alors la qualit de vie et le patient se verra proposer un traitement de support coupl une chimiothrapie palliative (hydroxyure, lAra-C faibles doses, quant elle, ntant pas strictement palliativeavec 18% de RC dans lessai MRC,). Ailleurs, les caractristiques pjoratives de la maladie (cytogntique dfavorable, expression de MDR, LA secondaire) peuvent conduire modifier la chimiothrapie ou proposer une autre approche comme les traitements cibls actuellement en cours dvaluation. Il ny a pas de schma tabli pour le traitement post-RC chez le sujet g. Ladministration dune chimiothrapie de consolidation est parfois problmatique. Une chimiothrapie dentretien prolonge (Ara-C faibles doses) peut donner de meilleurs rsultats quune consolidation seule. Le dveloppement des allogreffes conditionnement non myloablatif est actuellement en valuation.
G - Traitement des rechutes et des LAM rfractaires
Dans ces situations, la dure mdiane de RC sans allogreffe est dun an environ. Le pronostic dpend avant tout de la dure de la RC1. Les rechutes tardives rpondent dans plus de la moiti des cas une chimiothrapie classique base sur lAra-C fortes doses. La deuxime RC doit, chaque fois que possible, tre intensifie par une greffe allognique. Interviennent dans la discussion ltat gnral, le degr de compatibilit avec le donneur et lge du patient pour le choix du conditionnement.
Le traitement des rechutes de LA promylocytaire repose sur le trioxyde darsenic. Dans les rechutes tardives, cependant, la reprise ATRA-chimiothrapie peut savrer efficace. Lanticorps monoclonal anti-CD33 coupl la calichamycine (Mylotarg) a aussi dmontr une efficacit dans cette situation.
Les LAM rfractaires et les rechutes prcoces survenant moins dun 1 an de RC1 sont de pronostic redoutable. Des essais thrapeutiques de phase I et II doivent, si possible, tre proposs ces patients, sauf si loption dune allogreffe dans de bonnes conditions de compatibilit navait pas t retenue en RC1.
H - Traitement de support
Linsuffisance mdullaire due la leucmie ou post-thrapeutique doit tre compense:
lanmie au dessous de 8g/dl (seuil plus lev en cas de mauvaise tolrance) par des concentrs rythrocytaires phnotyps.
la thrombopnie extrme (<10.109/l voire 20.109/l dans de nombreux centres) par des transfusions de plaquettes. En cas dinefficacit transfusionnelle avec immunisation HLA, des donneurs HLA compatibles doivent tre recherchs.
Les infections dues la neutropnie prolonge doivent tre traites par une antibiothrapie empirique large spectre, couvrant les bacilles Gram ngatifs et le streptocoque, ds lapparition de la fivre, aprs prlvements bactriologiques (hmocultures systmatiques). Une association de btalactamine large spectre + aminoside en premire intention, adapter ventuellement ensuite en fonction du rsultat des prlvements bactriologiques et de la localisation des foyers infectieux, est la rgle.
Le risque aspergillaire, fonction de la dure de laplasie, doit tre rduit au minimum par le contrle de lair, la surveillance de lantignmie aspergillaire, et le scanner pulmonaire devant le moindre signe dappel.
I - Utilisation des facteurs de croissance (FC)
Deux stratgies dutilisation des FC granulocytaires ont t values :
Ladministration du FC aprs la chimiothrapie permet de rduire significativement la dure de la neutropnie (de 2 7 jours) et de rduire le plus souvent la dure dhospitalisation et le cot des traitements anti-infectieux. Il ny a pas toutefois dimpact significatif sur lincidence des infections graves, la mortalit infectieuse et le taux de RC. Cette approche nexpose pas au risque de stimulation du clone leucmique. Elle peut tre propose chez certains patients haut risque infectieux et chez le sujet g.
Ladministration de FC granulocytaire pendant la chimiothrapie a fait la preuve de son efficacit dans une seule tude (Lwenberg et al, 2003).
J - Guide de Juste Prscription RuBIH : LAM de l'enfant et de l'adulte
Indispensable/obligatoire aRecommand/Protocolaire bEn valuation/Optionnel
cLAMNiveauLAMNiveauLAM
A/ DIAGNOSTIC5 lames ou cytospin, DMSO, inhrnaseA/BOUIAOUI si MPO <10%Aautres cas: OUI si intention de traitementAEfflux Rhodamine, A/BBCL2A/BOUIAFISH(k intermdiaire)AFISH ou RTPCR si M1-M2-M4 et chec K(< 60ans)AFISH si discordance morph et KAFISH ou RTPCR (M1-M2-M4) et chec(<60 ans)AFISH ou RTPCR (M1-M2-M4)et K intermdiaireAOUI (hors CBF)BLAM 7Boui si chec KAOUIBOUIK intermdiaireBOUI (hors CBF et LAP)BOUI (CBF)BOUI (K complexe et/ou pseudopelger, rfractaire)BOUI (LAM0 ou +21)BLam 7 (tri21)BOUIBOUI (si suivi MRD)B
B/ SUIVIOUIA/BOUI (RC, avant greffe)AOUI (si anomalies au diagnostic)AOUIBOUI (diag, fin d'induction, fin conso, puis tous les 6 mois)BOUI(idem pmlrara)BOUI(idem pmlrara)BOUI (ADN>ARN)BOUIBOUI (SANG)BOUI (RQ-PCR)BC/ RECHUTEOUIA/BOUIAOUI ACD33, Efflux (si non fait au diagnostic)A/B
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LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE (LLC)
La LLC est une prolifration lymphode monoclonale, responsable dune infiltration mdullaire, sanguine, parfois ganglionnaire, constitue de lymphocytes matures de morphologie normale et de phnotype B dans 95% des cas ou T dans 5% La monoclonalit de cette population lymphocytaire est affirme, pour les prolifrations de type B, par la prsence dune IgG monoclonale de faible intensit la surface des lymphocytes, de nature IgM le plus souvent. Cest la plus frquente des leucmies de ladulte. Elle ne se rencontre pas chez lenfant. Dvolution chronique, la LLC reste une maladie incurable, mais de progression lente pour une large majorit des patients.
A DIAGNOSTIC POSITIF
Survenant en gnral aprs 50 ans, le dbut est souvent insidieux.
Circonstances de dcouverte
La numration formule sanguine systmatique est la circonstance de dcouverte la plus frquente : elle objective une hyperlymphocytose.
Le syndrome tumoral (inconstant) : polyadnopathies, splnomgalie (rarement isole).
Une complication infectieuse rvlatrice : zona, pneumopathie rcidivante.
Plus rarement les consquences dune cytopnie: anmie, thrombopnie.
Elments du diagnostic
La numration formule sanguine met en vidence une hyperlymphocytose
Elle est suffisante pour voquer fortement le diagnostic dans la majorit des cas. Elle montre une hyperlymphocytose le plus souvent isole, dimportance variable (parfois trs leve), toujours suprieure 4 G/L, persistant sur plusieurs examens au del de 6-8 semaines. Les lymphocytes sont le plus souvent de morphologie normale et monomorphes sur le frottis de sang. Les autres lignes sont normales, en dehors dune complication (hmoglobine < 120 g/L dans 25% des cas et < 100 g/L dans 10% des cas, thrombopnie < 100 G/L dans 5-10% des cas).
photo LLC-1) (photo LLC-2) (clic = photo LLC-3)
b) Limmunophnotypage des lymphocytes sanguins est lexamen essentiel pour confirmer le diagnostic
Ralis par cytomtrie de flux, il affirme la nature B (prsence des antignes CD19 et CD20) et la monotypie des lymphocytes (expression dune seule chane lgre dimmunoglobuline de faible intensit) et lantigne CD5 est prsent (habituellement marqueur de lymphocytes T). Limmunophnotypage permet de calculer un score (score de Matutes, de 0 5 selon lexpression ou non de divers antignes). Un score suprieur ou gal 4 affirme le diagnostic de LLC et limine les autres causes dhyperlymphocytose.
c) Le mylogramme
Il na pas dintrt et ne doit pas tre ralis pour affirmer la maladie. Il sera ralis dans les cas de cytopnies mal expliques (anmie, thrombopnie) pour en affirmer le caractre central ou priphrique.
d) En cas de syndrome tumoral
La ponction et la biopsie ganglionnaire ne sont pas utiles au diagnostic. Souvent absent au dbut de la maladie, le syndrome tumoral est la consquence dune infiltration lymphocytaire diffuse pouvant toucher tous les organes. Il se manifeste principalement par des polyadnopathies superficielles, symtriques, non compressives, fermes et indolores. touchant toutes les aires ganglionnaires, avec ou sans splnomgalie, et plus rarement une hpatomgalie.
e) Autres examens
Llectrophorse des protines recherchera une hypogammaglobulinmie responsable du dficit immunitaire et des infections rptition observes ches ces patients. Un pic monoclonal (10% des cas) de nature Igm principalement.
Recherche des signes dauto-immunit: anmie hmolytique auto-immune (test de Coombs), thrombopnie priphrique, recherche dauto-anticorps (facteurs rhumatodes, anticorps antinuclaires).
B DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
Chez un adulte, toute hyperlymphocytose sanguine doit tre contrle. Persistante au del de 6-8 semaines, elle voque en premier lieu une leucmie lymphode chronique. Lexamen morphologique des lymphocytes sur le frottis sanguin et limmunophnotypage permettront dliminer les autres syndromes lymphoprolifratifs, correspondant souvent la dissmination sanguine de lymphomes non hodgkiniens.
1. Le lymphome du manteau, lymphoprolifration B CD5+ (Photo LLC-4)
2. Le lymphome de la zone marginale ou lymphocytes villeux, lymphoprolifration B CD5 (Photo LLC-5)
3. Le lymphome folliculaire, lymphoprolifration B CD5 (Photo LLC-6)
4. Les trs rares lymphoprolifrations de type T (leucmie prolymphocytaire T, lymphocytose grandes cellules (Photo LLC-7)
C PRONOSTIC ET EVOLUTION
1. La classification clinico-biologique de Binet est utilise en France et en Europe pour apprcier le pronostic et participer aux indications thrapeutiques : Stade A : moins de trois aires ganglionnaires atteintes. Stade B : au moins trois aires ganglionnaires atteintes. Stade C : anmie (avec hmoglobine < 100 g/L) et/ou thrombopnie (avec plaquettes < 100 G/L).
Dans cette classification, la notion daire ganglionnaire est bilatrale : par exemple des adnopathies axillaires droite et gauche constituent une aire ganglionnaire atteinte
Photo LLC-8
Au moment du diagnostic : Plus de 70 % des patients sont au stade A, 20 % environ des patients sont au stade B, Moins de 10 % des patients sont au stade C.
Les stades A resteront pour la moiti dentre eux en stade A et auront une survie comparable celle de la population du mme ge qui na pas de maladie, lautre moiti voluera vers des stades B ou C
A partir du moment o les malades ncessitent un traitement (stade B et C), la survie moyenne devient infrieure 10 ans.
2. Il existe de nombreux autres marqueurs pronostiques, utiles pour essayer danticiper ces possibilits volutives: temps de doublement de la lymphocytose sanguine, dltion ou non du gne P53, dtermination du profil mut ou non des gnes des immunoglobulines.
C COMPLICATIONS
Les infections sont les complications majeures. Elles sont le plus souvent bactriennes (principalement germes encapsuls et en particulier le pneumocoque), mais aussi virales (herpes, zona). Elles sont favorises par la prsence dune hypogammaglobulinmie ou dune insuffisance mdullaire et par certains traitements (immunosuppresseurs, corticodes). La LLC ne constitue pas une contre-indication vaccinale (en particulier pour la grippe et le pneumocoque) sauf pour la fivre jaune.
L insuffisance mdullaire exposera le patient aux complications infectieuses, anmiques et hmorragiques.
La survenue dune anmie hmolytique auto-immune ou dune thrombopnie auto-immune impose une prise spcifique. Il existe galement des rythroblastopnies auto-immunes (anmie avec rticulocytes effondrs).
Une volution rare (moins de 5% des patients) de la maladie sous la forme dun lymphome de haut grade (syndrome de Richter), saccompagne de lapparition ou de laugmentation rapide et asymtrique du syndrome tumoral avec aggravation des signes gnraux et augmentation des L.D.H.
Une augmentation de lincidence des tumeurs solides est classique.
D NOTIONS DE TRAITEMENT
La prise en charge des LLC a pour but de contrler la maladie et de respecter la qualit de vie chez le sujet g, daugmenter la survie chez le sujet jeune.
Elle repose, lorsquun traitement est ncessaire, sur les alkylants, les analogues des purines et les anticorps monoclonaux.
Des intensifications thrapeutiques (greffes de cellules souches hmatopotiques) viennent dtre proposes chez les patients jeunes pronostics pjoratifs.
LEUCEMIE MYELODE CHRONIQUE (LMC)
La leucmie mylode chronique (LMC) est une hmopathie maligne appartenant au groupe des syndromes myloprolifratifs. Elle est caractrise par la prsence dun marqueur chromosomique au niveau des cellules hmatopotiques: le chromosome de Philadelphie (chromosome Ph1). Celui-ci consiste en fait dans le raccourcissement du bras long dun chromosome 22, consquence de la translocation t(9;22)(q34.1,q11.2). Le produit du gne chimrique BCR-ABL, la protine BCR-ABL, a une forte activit tyrosine kinase et est responsable de la transformation leucmique. Cette protine est devenue la cible dun inhibiteur puissant, limatinib, dont la grande efficacit thrapeutique a profondment modifi la prise en charge et le pronostic de la LMC.
Le traitement des patients atteints de LMC a repos ces dernires annes sur limatinib et lallogreffe de cellules souches hmatopotiques (CSH) mais, rcemment, deux nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase sont devenus disponibles. Les effets sur le long terme de limatinib sont maintenant connus et le monitoring molculaire des patients est devenu prcis et exigeant.
A - Epidmiologie
En France, lincidence de la LMC est estime 1 2 nouveaux cas / 100000 habitants et par an. Lge moyen au diagnostic est de 54 ans et la maladie touche 1,4 homme pour 1 femme ADDIN EN.CITE Nicolini F20058817Nicolini F,Rousselot, P.Guilhot, F.Guilhot, J.Socit Nationale Franaise de Mdecine InterneLeucmie Mylode Chronique: une prise en charge spcifique pour le sujet g. Socit Nationale Franaise de Mdecine Interne.20059 juin 2005Nantes[1]. 50% des cas sont des diagnostics fortuits: 97 % en phase chronique, 1,6 % en phase acclre et 1,4 % en phase blastique demble ADDIN EN.CITE Bories D20039917Bories D,Devergie, A.Gardembas-Pain M,et al.Stratgies thrapeutiques et recommandations pour la prise en charge des patients atteints de leucmie mylode chronique.HmatologieHmatologie497-51292003[2]. La prvalence est en augmentation en raison de la diminution nette du taux de mortalit, au moins au cours des 6 premires annes aprs le diagnostic.
B - Diagnostic
Clinique: Splnomgalie (mesure cliniquement en cm sous lauvent costal), signes gnraux non spcifiques. Le plus souvent aucun symptme.
Cytologique: Sang: Hyperleucocytose avec mylmie (myloblastes, mylocytes, promylocytes, mtamylocytes) harmonieuse, thrombocytose frquente, basophilie caractristique. Moelle osseuse: hyperplasie mylode harmonieuse, micromgacaryocytes.
Cytogntique: Mise en vidence au niveau de la moelle osseuse du chromosome Ph1 ou de lun de ses variants, par cytogntique conventionnelle ou par hybridation in situ (FISH), dans prs de 95 % des cas.
Molculaire: Mise en vidence du transcrit BCR-ABL par PCR quantitative (RQ-PCR) dans le sang ou la moelle osseuse. Typage et quantification initiale du taux du transcrit.
C - Scores pronostiques
La caractrisation initiale de la maladie permet le calcul de scores pronostiques valids sur de grandes sries de patients ADDIN EN.CITE Sokal19841117Sokal, J. E.Cox, E. B.Baccarani, M.Tura, S.Gomez, G. A.Robertson, J. E.Tso, C. Y.Braun, T. J.Clarkson, B. D.Cervantes, F.et al.,Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemiaBloodBlood789-99634AdolescentAdultAge FactorsAgedCell Transformation, Neoplastic/pathologyChildChild, PreschoolEuropeFemaleHematocritHumansLeukemia, Myeloid/blood/classification/*mortalityLeukocyte CountMaleMiddle AgedModels, BiologicalPlatelet CountPrognosisRegression AnalysisRiskSplenomegaly/mortalityUnited States1984Apr6584184http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=6584184 Hasford19982217Hasford, J.Pfirrmann, M.Hehlmann, R.Allan, N. C.Baccarani, M.Kluin-Nelemans, J. C.Alimena, G.Steegmann, J. L.Ansari, H.Institute for Medical Informatics, Biometry, and Epidemiology, University of Munich, Germany. has@ibe.med.uni-muenchen.deA new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project GroupJ Natl Cancer InstJ Natl Cancer Inst850-89011AdultAgedAntineoplastic Agents/*therapeutic useBlood Cell CountEurope/epidemiologyFemaleHumansImmunologic Factors/*therapeutic useInterferon-alpha/*therapeutic useJapan/epidemiologyLeukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive/*mortality/therapyMaleMiddle AgedPrognosisRisk Factors*Severity of Illness IndexSurvival AnalysisSurvival RateUnited States/epidemiology1998Jun 39625174http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9625174 [3, 4]. Ils tiennent compte de lge, du sexe, du dbord splnique (et non pas la taille totale de la flche splnique) en cm (mesur cliniquement ou par chographie), des paramtres sanguins (% de blastes circulants, numration plaquettaire, hmatocrite, % de basophiles, % dosinophiles). Ils discriminent des sous-groupes de patients et peuvent orienter le traitement. Un score de risque de la greffe, calculable lorsquun donneur est identifi, peut guider lindication de greffe allognique ADDIN EN.CITE Gratwohl19983317Gratwohl, A.Hermans, J.Goldman, J. M.Arcese, W.Carreras, E.Devergie, A.Frassoni, F.Gahrton, G.Kolb, H. J.Niederwieser, D.Ruutu, T.Vernant, J. P.de Witte, T.Apperley, J.Department of Internal Medicine, Kantonsspital, Basel, Switzerland. hematology@ubaclu.unibas.chRisk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow TransplantationLancetLancet1087-923529134AdolescentAdult*Blood Transfusion/adverse effects*Bone Marrow Transplantation/adverse effectsChildChild, PreschoolFemaleHumansInfantLeukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive/mortality/*therapyMaleMiddle AgedMulticenter Studies as TopicProbabilityProportional Hazards ModelsRetrospective StudiesRisk AssessmentRisk FactorsSurvival AnalysisTreatment Outcome1998Oct 39798583http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9798583 [5].
D - Traitements
Le traitement par imatinib (400 mg/j en phase chronique) est recommand en premire intention pour tous les patients atteints de LMC en phase chronique car il induit des rponses hmatologiques, cytogntiques et molculaires rapides et durables ADDIN EN.CITE O'Brien20034417O'Brien, S. G.Guilhot, F.Larson, R. A.Gathmann, I.Baccarani, M.Cervantes, F.Cornelissen, J. J.Fischer, T.Hochhaus, A.Hughes, T.Lechner, K.Nielsen, J. L.Rousselot, P.Reiffers, J.Saglio, G.Shepherd, J.Simonsson, B.Gratwohl, A.Goldman, J. M.Kantarjian, H.Taylor, K.Verhoef, G.Bolton, A. E.Capdeville, R.Druker, B. J.University of Newcastle, Newcastle, United Kingdom.Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemiaN Engl J MedN Engl J Med994-100434811AdolescentAdultAgedAntineoplastic Agents/administration & dosage/*therapeutic useAntineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/*therapeutic useCytarabine/administration & dosageDisease ProgressionFemaleHumansInterferon-alpha/administration & dosageLeukemia, Myeloid, Chronic-Phase/*drug therapy/mortalityMaleMiddle AgedPiperazines/*therapeutic useProspective StudiesPyrimidines/*therapeutic useSurvival Rate2003Mar 1312637609http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12637609 [6] (AMM du 19/12/2002), avec une tolrance trs satisfaisante par rapport lassociation interfron + aracytine. Lefficacit et les effets indsirables long terme de limatinib sont maintenant connus ADDIN EN.CITE Druker20065517Druker, B. J.Guilhot, F.O'Brien, S. G.Gathmann, I.Kantarjian, H.Gattermann, N.Deininger, M. W.Silver, R. T.Goldman, J. M.Stone, R. M.Cervantes, F.Hochhaus, A.Powell, B. L.Gabrilove, J. L.Rousselot, P.Reiffers, J.Cornelissen, J. J.Hughes, T.Agis, H.Fischer, T.Verhoef, G.Shepherd, J.Saglio, G.Gratwohl, A.Nielsen, J. L.Radich, J. P.Simonsson, B.Taylor, K.Baccarani, M.So, C.Letvak, L.Larson, R. A.Oregon Health and Science University Cancer Institute, L592, 3181 SW Sam Jackson Park Rd., Portland, OR 97239, USA. drukerb@ohsu.eduFive-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemiaN Engl J MedN Engl J Med2408-1735523Antineoplastic Agents/adverse effects/*therapeutic useAntineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/adverse effects/therapeuticuseCytarabine/administration & dosageDisease-Free SurvivalFemaleFollow-Up StudiesFusion Proteins, bcr-abl/bloodHumansInterferon-alpha/administration & dosageKaplan-Meiers EstimateLeukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive/*drug therapy/mortalityMalePiperazines/adverse effects/*therapeutic useProtein-Tyrosine Kinases/*antagonists & inhibitorsPyrimidines/adverse effects/*therapeutic useSurvival AnalysisSurvival RateTreatment Outcome2006Dec 717151364http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17151364 [7], avec une absence de progression chez tous les patients en rponse molculaire majeure (taux de transcrit gal ou infrieur 0,1) et avec, 7 ans, 93% des patients en survie sans progression. Des doses plus fortes dimatinib (600 ou 800mg/j), les associations imatinib et autres agents antileucmiques et le monitoring plasmatique de limatinib relvent actuellement du domaine de la recherche.
Lchec au traitement par imatinib est dfini comme suit(Tableau 1) :
absence de rmission hmatologique complte 3 mois,
absence de rponse cytogntique 6 mois
moins quune rponse cytogntique majeure 12 mois (% de cellules mdullaires Ph1+
> 35%)
absence de rponse cytogntique complte 18 mois,
perte de la rponse ou apparition de mutations dans BCR-ABL
Le traitement par des inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxime gnration est indiqu en cas dintolrance ou de rsistance limatinib ADDIN EN.CITE Shah20086617Shah, N. P.Kantarjian, H. M.Kim, D. W.Rea, D.Dorlhiac-Llacer, P. E.Milone, J. H.Vela-Ojeda, J.Silver, R. T.Khoury, H. J.Charbonnier, A.Khoroshko, N.Paquette, R. L.Deininger, M.Collins, R. H.Otero, I.Hughes, T.Bleickardt, E.Strauss, L.Francis, S.Hochhaus, A.Division of Hematology/Oncology, University of California, San Francisco School of Medicine, Box 1270, 505 Parnassus Ave, San Francisco, CA 94143, USA. nshah@medicine.ucsf.eduIntermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemiaJ Clin OncolJ Clin Oncol3204-122619AdolescentAdultAgedAged, 80 and overDisease ProgressionDrug Resistance, NeoplasmFemaleHumansLeukemia, Myeloid, Chronic-Phase/*drug therapyMaleMiddle AgedPiperazines/administration & dosageProtein Kinase Inhibitors/*administration & dosagePyrimidines/*administration & dosageSurvival RateThiazoles/*administration & dosageTreatment Outcome2008Jul 118541900http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18541900 Kantarjian20077717Kantarjian, H. M.Giles, F.Gattermann, N.Bhalla, K.Alimena, G.Palandri, F.Ossenkoppele, G. J.Nicolini, F. E.O'Brien, S. G.Litzow, M.Bhatia, R.Cervantes, F.Haque, A.Shou, Y.Resta, D. J.Weitzman, A.Hochhaus, A.le Coutre, P.Department of Leukemia, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX 77230-1402, USA. hkantarj@mdanderson.orgNilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intoleranceBloodBlood3540-611010AdultAgedAged, 80 and overAntineoplastic Agents/adverse effects/therapeutic useChronic DiseaseDrug Resistance, Neoplasm/drug effectsFemaleFusion Proteins, bcr-abl/*antagonists & inhibitorsHumansLeukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive/*drug therapyMaleMiddle AgedPiperazines/*adverse effects/*therapeutic useProtein-Tyrosine Kinases/antagonists & inhibitorsPyrimidines/administration & dosage/*adverse effects/*therapeutic useTreatment Outcome2007Nov 1517715389http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17715389 [8, 9]. Le dasatinib est donn la dose de 100mg par jour, le nilotinib la dose de 400mg 2 fois par jour.
Lallogreffe de CSH est recommande chez les patients en phase acclre ou en transformation aigu aprs obtention dune rduction tumorale par inhibiteurs de tyrosine kinase donns seuls ou en association.. Elle est aussi indique en cas de mutation T315I ou en cas dchec des inhibiteurs de deuxime gnration chez des sujets jeunes possdant un donneur HLA identique.
Le recours lhydroxyure est possible chez les patients qui prsentent une contre indication absolue aux inhibiteurs de tyrosine kinase ou qui ne peuvent pas, du fait de leur ge ou de leur condition physique, recevoir une allogreffe de CSH.
E - Suivi (Tableau 2)
Sur le plan clinique: 1er mois de traitement, puis aux 3me, 6me, 9me et 12me mois, puis tous les 4-6 mois ensuite.
Sur le plan biologique: hmogramme hebdomadaire le 1er mois puis tous les mois la premire anne. Evaluation cytogntique mdullaire aux (3me), 6me, (9me) et 12me mois, puis 1 fois/an. Evaluation molculaire (RQ-PCR) aux 3me, 6me, 9me et 12me mois puis tous les 4 6 mois ensuite. La recherche dune mutation BCR-ABL est recommande chez les patients rfractaires primaires ou prsentant une progression molculaire, cytogntique, hmatologique ou clinique de la maladie sous traitement par Imatinib. La PCR doit tre ralise dans un laboratoire agr.
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Tableau 1. Critres de dfinition de la rponse de la LMC limatinib en 2009
MomentsEchecRponse suboptimaleRponse optimale3 moisAbsence de RCH (maladie stable; progression)Absence de rponse cytogntique (Ph > 95%)RCH et au moins rponse cytogntique mineure
Ph+ ( 65%6 moisRponse hmato incomplete
Pas de rponse cytogntique (CgR) (Ph+ > 95%)Ph+ >35%Au moins rponse cytogntique majeure (Ph+ ( 35%12 moisPlus de 35% cellules Ph+Rponse cytogntique partielleRponse cytogntique complte18 moisPas de Rcy completePas de rponse molculaire majRponse molculaire majeureEn coursPerte de RCH
Perte de RCC
MutationPerte de MMolR
MutationRponse molculaire majeure stable ou samliorant
Tableau 2. Recommandations de calendrier de suivi clinique, biologique standard, cytogntique et molculaire de la LMC en phase chronique en 2009
Mois 1Mois 3Mois 6Mois 9Mois 12UltrieurementExamen cliniquexxxxxx(((NFSx(xxxxx((Biochimie
Bilan hpatiquex(xxxxx((Caryotype mdullairexxx((((PCR quantitative
BCR-ABL sanguinexxxxx(((( Toutes les semaines. (( Tous les mois ((( Tous les 4-6 mois (((( sur indication clinique
Lymphomes diffus grandes cellules
A - Bilan initial
1. Le diagnostic de lymphome malin repose sur lexamen histologique et immuno-histochimique dune biopsie tissulaire, quelle soit ganglionnaire ou extra-ganglionnaire. Les anticorps utiliss pour le phnotypage immunologique de la lsion sont au minimum anti-CD45, anti-CD20 et anti-CD3 (niveau de recommandation C). Le diagnostic retenu dans la conclusion du compte rendu histologique doit se rfrer lactuelle classification OMS ADDIN EN.CITE Jaffe ES2001151526Jaffe ES,Harris NL,Stein H,Vardiman JW.World Health Organization Classification of Tumours: pathology and genetics of tumours of hematopoietic and lymphoid tisuues. 2001Lyon: IARC[1]. En cas de difficult diagnostique, lavis dun expert national dans le domaine des lymphomes doit tre pris. La conglation dun fragment de la pice est hautement souhaitable, elle permettra des tudes phnotypiques complmentaires et lventuelle recherche danomalies cytogntiques et gntiques (C) ADDIN EN.CITE Jaffe ES2001151526Jaffe ES,Harris NL,Stein H,Vardiman JW.World Health Organization Classification of Tumours: pathology and genetics of tumours of hematopoietic and lymphoid tisuues. 2001Lyon: IARC[1]
2. Lvaluation de lextension et du retentissement de la maladie est ncessaire pour dcider du traitement. Elle doit comprendre au minimum(C) :
Une valuation de ltat gnral (indice de performance), la recherche de signes gnraux (fivre, amaigrissement, sueurs nocturnes)
Un examen clinique complet avec mesure des lsions accessibles
Des examens biologiques: hmogramme, clairance de la cratinine, uricmie, taux sriques de LDH et de bta-2-microglobuline, srologies des hpatites B et C et srologie VIH.
Scanner cervical, thoracique, abdominal et pelvien avec mesure des lsions tumorales
Biopsie mdullaire unilatrale et ventuellement mylogramme
Examen cytologique du liquide cphalo-rachidien
Le TEP-scanner est un examen hautement souhaitable pour valuer la rponse au traitement. Il est donc fortement recommand de le faire avant traitement afin de disposer dun lment de comparaison ADDIN EN.CITE Juweid20051117Juweid, M. E.Wiseman, G. A.Vose, J. M.Ritchie, J. M.Menda, Y.Wooldridge, J. E.Mottaghy, F. M.Rohren, E. M.Blumstein, N. M.Stolpen, A.Link, B. K.Reske, S. N.Graham, M. M.Cheson, B. D.Department of Radiology, Holden Comprehensive Cancer Center, University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA. malik-juweid@uiowa.eduResponse assessment of aggressive non-Hodgkin's lymphoma by integrated International Workshop Criteria and fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomographyJ Clin OncolJ Clin Oncol4652-612321AdultAgedDisease-Free SurvivalFluorodeoxyglucose F18/*diagnostic useHumansLymphoma, Non-Hodgkin/drug therapy/mortality/radiography/*radionuclideimagingMiddle Aged*Positron-Emission TomographyRadiopharmaceuticals/*diagnostic useTomography, X-Ray ComputedTreatment Outcome2005Jul 2015837965http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15837965 [2].
Dautres examens peuvent tre utiles dans certains cas: endoscopie digestive, lectrophorse des protines,...Lvaluation des fonctions hpatique, cardiaque et rnale est ncessaire avant linstitution du traitement. Une conglation de sperme doit tre propose aux hommes ayant un dsir de paternit. Chez la femme jeune, la prise dune contraception pendant le traitement est ncessaire pour prserver la fonction ovarienne; une conglation de tissu ovarien peut tre propose dans certains cas mais les rsultats de la rimplantation ne sont pas connus.
Au terme de ces examens:
Lextension de la maladie doit tre tablie en utilisant la classification de Ann-Arbor.
Lindex pronostic international (IPI) et/ou lIPI ajust lge (IPIaa) doivent tre calculs et mentionns dans le dossier ADDIN EN.CITE Coiffier20052217Coiffier, B.Hematology Department, CH Lyon-Sud, 69495 Pierre Benite, France. bertrand.coiffier@chu-lyon.frState-of-the-art therapeutics: diffuse large B-cell lymphomaJ Clin OncolJ Clin Oncol6387-932326AdultAge FactorsAgedAntineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/*therapeutic useCyclophosphamideDose-Response Relationship, DrugDoxorubicinDrug Administration ScheduleFemaleHumansLymphoma, Large B-Cell, Diffuse/*drug therapy/genetics/mortalityMaleMiddle AgedPrednisolonePrognosisRandomized Controlled Trials as TopicRisk AssessmentSeverity of Illness IndexSurvival AnalysisTreatment OutcomeVincristine2005Sep 1016155024http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16155024 [3].
B - Prise en charge thrapeutique
Cette prise en charge doit faire lobjet dune concertation au cours dune runion de concertation pluridisciplinaire (RCP). Le malade doit tre inform du diagnostic, de la dmarche et des propositions thrapeutiques. Les mdecins correspondants et en particulier le mdecin traitant doivent galement recevoir cette information.
La dcision thrapeutique repose sur le diagnostic prcis (comportant le phnotype) et les donnes de lIPI ADDIN EN.CITE Coiffier20052217Coiffier, B.Hematology Department, CH Lyon-Sud, 69495 Pierre Benite, France. bertrand.coiffier@chu-lyon.frState-of-the-art therapeutics: diffuse large B-cell lymphomaJ Clin OncolJ Clin Oncol6387-932326AdultAge FactorsAgedAntineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/*therapeutic useCyclophosphamideDose-Response Relationship, DrugDoxorubicinDrug Administration ScheduleFemaleHumansLymphoma, Large B-Cell, Diffuse/*drug therapy/genetics/mortalityMaleMiddle AgedPrednisolonePrognosisRandomized Controlled Trials as TopicRisk AssessmentSeverity of Illness IndexSurvival AnalysisTreatment OutcomeVincristine2005Sep 1016155024http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16155024 [3].
1. Recommandation
La participation un essai thrapeutique doit tre propose au patient si un tel essai le concernant existe. Le meilleur traitement dun lymphome grandes cellules nest pas dfinitivement tabli et les volutions sont rapides dans ce domaine. La participation un essai permet de bnficier des options thrapeutiques les plus rcentes et donc dune meilleure prise en charge.
2. Standards et options
a) Chimiothrapie des lymphomes B diffus grandes cellules
Malades de moins de 60 ans
facteur de lIPIaa
Deux rgimes ont montr une supriorit par rapport lancien standard associant une chimiothrapie de type CHOP et une radiothrapie (A):
Lassociation ACVBP suivie dune consolidation squentielle dans les formes IPI=0 ADDIN EN.CITE Reyes20053317Reyes, F.Lepage, E.Ganem, G.Molina, T. J.Brice, P.Coiffier, B.Morel, P.Ferme, C.Bosly, A.Lederlin, P.Laurent, G.Tilly, H.Hopital Henri Mondor, Assistance Publique-Hopitaux de Paris, Creteil, France. felix.reyes@hmn.ap-hop-paris.frACVBP versus CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphomaN Engl J MedN Engl J Med1197-20535212AdolescentAdultAntineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/administration &dosage/*therapeutic useBleomycin/administration & dosageCombined Modality TherapyCyclophosphamide/administration & dosageDisease-Free SurvivalDoxorubicin/administration & dosageFemaleHumansLymphoma, Non-Hodgkin/*drug therapy/pathology/*radiotherapyMaleMiddle AgedMultivariate AnalysisNeoplasm StagingPrednisone/administration & dosageSurvival AnalysisSurvival RateTreatment OutcomeVincristine/administration & dosageVindesine/administration & dosage2005Mar 2415788496http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15788496 [4].
Lassociation CHOP plus rituximab (6 ou 8 cycles) ADDIN EN.CITE Pfreundschuh20064417Pfreundschuh, M.Trumper, L.Osterborg, A.Pettengell, R.Trneny, M.Imrie, K.Ma, D.Gill, D.Walewski, J.Zinzani, P. L.Stahel, R.Kvaloy, S.Shpilberg, O.Jaeger, U.Hansen, M.Lehtinen, T.Lopez-Guillermo, A.Corrado, C.Scheliga, A.Milpied, N.Mendila, M.Rashford, M.Kuhnt, E.Loeffler, M.University Clinic of Saarland, Homburg, Germany. michael.pfreundschuh@uniklinikum-saarland.deCHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) GroupLancet OncolLancet Oncol379-9175AdolescentAdultAntibodies, Monoclonal/*therapeutic useAntineoplastic Agents/*therapeutic use*Antineoplastic Combined Chemotherapy ProtocolsCyclophosphamideDisease-Free SurvivalDoxorubicinHumansLymphoma, B-Cell/diagnosis/*drug therapyLymphoma, Non-Hodgkin/diagnosis/*drug therapyMiddle AgedPrednisonePrognosisSurvival RateTreatment OutcomeVincristine2006May16648042http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16648042 [5].
La question de lirradiation des masses initiales ou rsiduelles nest pas tranche. Plusieurs tudes ont montr labsence de bnfice associ lirradiation (A). Aucune tude na t prsente en cas dutilisation du rituximab ADDIN EN.CITE Coiffier20052217Coiffier, B.Hematology Department, CH Lyon-Sud, 69495 Pierre Benite, France. bertrand.coiffier@chu-lyon.frState-of-the-art therapeutics: diffuse large B-cell lymphomaJ Clin OncolJ Clin Oncol6387-932326AdultAge FactorsAgedAntineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/*therapeutic useCyclophosphamideDose-Response Relationship, DrugDoxorubicinDrug Administration ScheduleFemaleHumansLymphoma, Large B-Cell, Diffuse/*drug therapy/genetics/mortalityMaleMiddle AgedPrednisolonePrognosisRandomized Controlled Trials as TopicRisk AssessmentSeverity of Illness IndexSurvival AnalysisTreatment OutcomeVincristine2005Sep 1016155024http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16155024 [3].
2-3 facteurs de lIPIaa
Chez ces patients, lintensification de la chimiothrapie parat apporter un bnfice par rapport lancien standard de 8 cycles de CHOP (A). Cette intensification peut se faire avec des chimiothrapies conventionnelles: schmas ACVBP avec consolidation, CEEP ou CHOEP.
Mme si de nombreux groupes considrent le CHOP comme un rgime insuffisant pour ces formes graves, le rgime rituximab-CHOP, 8 cures, est celui qui est le plus utilis en dehors de la France pour ces patients (recommandations de lEuropean Society of Medical Oncology) ADDIN EN.CITE Jost20055517Jost, L. M.Kloke, O.Stahel, R. A.Oncology, Kantonsspital, CH-4101 Bruderholz/BL, Switzerland.ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of newly diagnosed large cell non-Hodgkin's lymphomaAnn OncolAnn Oncoli58-916 Suppl 1Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/administration &dosage/*therapeutic useCombined Modality TherapyCyclophosphamide/administration & dosageDiagnosis, DifferentialDoxorubicin/administration & dosageHumansIncidenceLymphoma, Large B-Cell, Diffuse/*diagnosis/*drugtherapy/pathology/radiotherapyNeoplasm StagingPrednisone/administration & dosageRisk AssessmentVincristine/administration & dosage200515888757http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15888757 [6]. Il reste une option possible au mme titre qu'un programme dintensification thrapeutique avec autogreffe de cellules souches en traitement de consolidation aprs ces chimiothrapies, laquelle tait considre comme un standard en France avant l'avnement du rituximab (A) ADDIN EN.CITE Haioun20006617Haioun, C.Lepage, E.Gisselbrecht, C.Salles, G.Coiffier, B.Brice, P.Bosly, A.Morel, P.Nouvel, C.Tilly, H.Lederlin, P.Sebban, C.Briere, J.Gaulard, P.Reyes, F.Hopital Henri Mondor, Assistance Publique-Hopitaux de Paris (AP-HP), Creteil, France. corinne.haioun@hmn.ap-hop-paris.frSurvival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma: final analysis of the prospective LNH87-2 protocol--a groupe d'Etude des lymphomes de l'Adulte studyJ Clin OncolJ Clin Oncol3025-301816AdultAge FactorsAntibiotics, Antineoplastic/administration & dosageAntineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/*therapeutic useBleomycin/administration & dosage*Bone Marrow TransplantationCarmustine/administration & dosageCombined Modality TherapyCyclophosphamide/administration & dosageDisease-Free SurvivalEtoposide/administration & dosageFemaleHumansLymphoma, Non-Hodgkin/*drug therapy/*therapyMaleMethotrexate/administration & dosageMethylprednisolone/administration & dosagePrognosisProspective StudiesRemission InductionRisk FactorsStatistics, NonparametricVindesine/administration & dosage2000Aug10944137http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10944137 Milpied20047717Milpied, N.Deconinck, E.Gaillard, F.Delwail, V.Foussard, C.Berthou, C.Gressin, R.Lucas, V.Colombat, P.Harousseau, J. L.University Hospital of Nantes, Nantes, France. noel.milpied@chu-nantes.frInitial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell supportN Engl J MedN Engl J Med1287-9535013AdolescentAdultAntineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/*administration &dosage/adverse effectsCombined Modality TherapyCyclophosphamide/administration & dosage/adverse effectsCytarabine/administration & dosage/adverse effectsDoxorubicin/administration & dosage/adverse effectsEpirubicin/administration & dosage/adverse effectsFemaleHumansLymphoma/drug therapy/mortality/*therapyMaleMelphalan/administration & dosage/adverse effectsMethotrexate/administration & dosage/adverse effectsMiddle AgedPrednisone/administration & dosage/adverse effectsRemission Induction*Stem Cell TransplantationSurvival AnalysisTransplantation, AutologousVincristine/administration & dosage/adverse effectsVindesine/administration & dosage/adverse effects2004Mar 2515044639http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15044639 [7, 8]. L'autogreffe a montr dans cette situation - mais avant l're du rituximab - une efficacit suprieure celle du CHOP seul.
Il ny a pas, lheure actuelle, de dmonstration de lintrt d'associer le rituximab une intensification thrapeutique ou une chimiothrapie plus intensive que le CHOP, du fait de l'absence d'tudes publies dans cette population (B). Il ny a pas de bnfice dmontr raccourcir lintervalle de trois deux semaines entre deux cycles de rituximab-CHOP dans cette population.
Malades de plus de 60 ans
Lassociation CHOP, 8 cycles espacs de 21 jours, et rituximab est le traitement standard (A) ADDIN EN.CITE Feugier20058817Feugier, P.Van Hoof, A.Sebban, C.Solal-Celigny, P.Bouabdallah, R.Ferme, C.Christian, B.Lepage, E.Tilly, H.Morschhauser, F.Gaulard, P.Salles, G.Bosly, A.Gisselbrecht, C.Reyes, F.Coiffier, B.Hematology Department, Centre Hospitalier Universitaire de Brabois, 54500 Vandoeuvre les Nancy, France. p.feugier@chu-nancy.frLong-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'AdulteJ Clin OncolJ Clin Oncol4117-262318AgedAged, 80 and overAntibodies, Monoclonal/*administration & dosageAntineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/*therapeutic useCyclophosphamide/*therapeutic useDisease ProgressionDoxorubicin/*therapeutic useFemaleHumansLymphoma, Large B-Cell, Diffuse/*drug therapyMaleMiddle AgedPrednisone/*therapeutic useSalvage TherapySurvival AnalysisTreatment OutcomeVincristine/*therapeutic use2005Jun 2015867204http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15867204 [9]. Pour les malades prsentant une forme localise, 6 cycles de R-CHOP semblent suffisants (B).
b) Chimiothrapie des lymphomes T (en dehors des lymphomes lymphoblastiques qui sont traits avec les leucmies aigus)
Les lymphomes T, hormis les lymphomes anaplasiques, ont un pronostic plus dfavorable que les lymphomes B. Leur traitement nest pas codifi. Le CHOP est pour certains un standard. Le GELA propose en standard, dans son groupe, un traitement de type ACVBP plus consolidation pour les patients de moins de 60 ans (B). Il ny a pas de preuve que lintensification thrapeutique avec autogreffe de cellules souches apporte un bnfice ADDIN EN.CITE Mounier20029917Mounier, N.Simon, D.Haioun, C.Gaulard, P.Gisselbrecht, C.Impact of high-dose chemotherapy on peripheral T-cell lymphomasJ Clin OncolJ Clin Oncol1426-7205Antineoplastic Agents/administration & dosageHumansLymphoma, T-Cell/*drug therapy/mortalitySurvival RateTreatment Outcome2002Mar 111870192http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11870192 [10]. Pour les patients plus gs le CHOP reste le standard (C).
c) Radiothrapie
Il ny a pas de place dmontre pour la radiothrapie complmentaire dans le traitement de premire ligne des lymphomes diffus grandes cellules de phnotype B (A) ADDIN EN.CITE Coiffier20052217Coiffier, B.Hematology Department, CH Lyon-Sud, 69495 Pierre Benite, France. bertrand.coiffier@chu-lyon.frState-of-the-art therapeutics: diffuse large B-cell lymphomaJ Clin OncolJ Clin Oncol6387-932326AdultAge FactorsAgedAntineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/*therapeutic useCyclophosphamideDose-Response Relationship, DrugDoxorubicinDrug Administration ScheduleFemaleHumansLymphoma, Large B-Cell, Diffuse/*drug therapy/genetics/mortalityMaleMiddle AgedPrednisolonePrognosisRandomized Controlled Trials as TopicRisk AssessmentSeverity of Illness IndexSurvival AnalysisTreatment OutcomeVincristine2005Sep 1016155024http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16155024 [3].
Certains lymphomes T volution locale, comme le lymphome NK/T de type nasal, bnficient dune radiothrapie en complment de la chimiothrapie (B) ADDIN EN.CITE Li2006101017Li, Y. X.Yao, B.Jin, J.Wang, W. H.Liu, Y. P.Song, Y. W.Wang, S. L.Liu, X. F.Zhou, L. Q.He, X. H.Lu, N.Yu, Z. H.Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, and Peking Union Medical College, Beijing, China. yexiong@yahoo.comRadiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal natural killer/T-cell lymphomaJ Clin OncolJ Clin Oncol181-9241AdolescentAdultAgedChildDisease-Free SurvivalFemaleHumansKiller Cells, Natural/*pathologyLymphoma, T-Cell/drug therapy/mortality/pathology/*radiotherapyMaleMiddle AgedNeoplasm StagingNose Neoplasms/drug therapy/mortality/pathology/*radiotherapyPrognosisTreatment FailureTreatment Outcome2006Jan 116382127http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16382127 [11].
d) Prophylaxie neuro-mninge
Le risque de progression/rechute mninge augmente avec lIPI. Une prophylaxie est conseille pour les patients ayant un IPIaa ( 1 (C) ADDIN EN.CITE Haioun2000111117Haioun, C.Besson, C.Lepage, E.Thieblemont, C.Simon, D.Rose, C.Tilly, H.Sonet, A.Lederlin, P.Attal, M.Briere, J.Reyes, F.Hopital Henri Mondor-AP-HP, Creteil, France. corinne.haioun@hmn-ap-hop-parisIncidence and risk factors of central nervous system relapse in histologically aggressive non-Hodgkin's lymphoma uniformly treated and receiving intrathecal central nervous system prophylaxis: a GELA study on 974 patients. Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'AdulteAnn OncolAnn Oncol685-90116Antimetabolites, Antineoplastic/administration & dosage/*therapeutic useCentral Nervous System Neoplasms/pathology/*therapyFemaleHumansInjections, SpinalLogistic ModelsLymphoma, Non-Hodgkin/pathology/*therapyMaleMethotrexate/administration & dosage/*therapeutic useMiddle AgedMultivariate AnalysisPrognosisRecurrence/prevention & controlRisk FactorsSurvival Analysis2000Jun10942056http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10942056 [12]. Elle est galement ralise dans certaines localisations comme le testicule et le cavum (C). Elle repose habituellement sur quatre injections intrathcales de methotrexate parfois associes des perfusions de methotrexate haute dose.
Si cette prophylaxie n'est pas ralise, il convient au minimum de pratiquer une PL exploratrice lors du premier cycle de chimiothrapie (C).
C - Evaluation
1. Une valuation prcoce de la rponse au traitement aprs deux quatre cycles de chimiothrapie peut permettre de dceler les patients qui ne seront pas en rponse complte la fin du traitement. La ralisation dun TEP-scanner est alors trs utile (B) ADDIN EN.CITE Haioun2005121217Haioun, C.Itti, E.Rahmouni, A.Brice, P.Rain, J. D.Belhadj, K.Gaulard, P.Garderet, L.Lepage, E.Reyes, F.Meignan, M.Department of Clinical Hematology, H. Mondor Hospital, Paris XII University, Assistance Publique-Hopitaux de Paris, Creteil, France. corinne.haioun@hmn.aphp.fr[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) in aggressive lymphoma: an early prognostic tool for predicting patient outcomeBloodBlood1376-811064AdolescentAdultAgedAnthracyclines/therapeutic useAntibodies, Monoclonal/therapeutic useAntineoplastic Agents/therapeutic useFemaleFluorodeoxyglucose F18/*diagnostic useHumansLymphoma/*diagnosis/drug therapy/mortalityMaleMiddle Aged*Positron-Emission TomographyPrognosisProspective StudiesRemission InductionSurvival Analysis2005Aug 1515860666http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15860666 [13]. Elle n'est cependant pas recommande en dehors des essais thrapeutiques. Il nexiste pas de recommandation thrapeutique standard en cas de fixation persistante au TEP-scanner intermdiaire. Il est souhaitable, dans la mesure du possible, de vrifier par biopsie ou ponction la nature volutive des zones fixantes.
2. A la fin du traitement, une nouvelle valuation de la rponse doit tre faite portant sur les atteintes initiales. Si la moelle tait initialement intresse, la biopsie mdullaire doit tre contrle. Le bilan radiologique comporte un scanner mais la ralisation dun TEP-scanner est fortement recommande chez les malades traits avec une intention curative (C). Sa positivit amnera proposer une biopsie de la zone fixante. En effet, la persistance dune lsion volutive orientera ce patient vers un traitement de rattrapage.
3. La rponse doit tre value chaque tape selon les critres internationaux, rvision 2007: ADDIN EN.CITE Cheson2007131317Cheson, B. D.Pfistner, B.Juweid, M. E.Gascoyne, R. D.Specht, L.Horning, S. J.Coiffier, B.Fisher, R. I.Hagenbeek, A.Zucca, E.Rosen, S. T.Stroobants, S.Lister, T. A.Hoppe, R. T.Dreyling, M.Tobinai, K.Vose, J. M.Connors, J. M.Federico, M.Diehl, V.Division of Hematology/Oncology, Georgetown University Hospital, Washington, DC, USA. bdc4@georgetown.eduRevised response criteria for malignant lymphomaJ Clin OncolJ Clin Oncol579-86255Clinical Trials as Topic/methods/*standardsEndpoint Determination/standardsFlow Cytometry/standardsFluorodeoxyglucose F18/diagnostic useHodgkin Disease/*pathology/radiography/radionuclide imaging/*therapyHumansImage Interpretation, Computer-AssistedImmunohistochemistry/standardsLymphoma, Non-Hodgkin/*pathology/radiography/radionuclide imaging/*therapyPositron-Emission Tomography/standardsRadiopharmaceuticals/diagnostic useSurvival AnalysisTerminology as TopicTime FactorsTomography, X-Ray Computed/standardsTreatment Outcome2007Feb 1017242396http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17242396 [14] rmission complte(RC), rmission partielle (RP), maladie stable ou maladie progressive.
D - Surveillance post-thrapeutique
Examen clinique et hmogramme 3 mois, 6 mois, puis tous les six mois jusqu 3 ans, puis annuellement jusqu 5 ans. Un bilan scannographique doit certainement tre ralis 6 12 mois aprs la fin du traitement pour vrifier la rponse et labsence dvolution. Il ny a cependant pas de preuve que la ralisation de bilans radiologiques des temps programms modifie lapprciation de la rechute ADDIN EN.CITE Armitage2006141417Armitage, J. O.Loberiza, F. R.Is there a place for routine imaging for patients in complete remission from aggressive lymphoma?Ann OncolAnn Oncol883-4176HumansLymphoma/mortality/*radiography/radionuclide imaging/*therapyPositron-Emission TomographyRemission InductionSurvival AnalysisTomography, X-Ray Computed2006Jun16707741http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16707741 [15]. En dehors des essais cliniques, ils ne doivent tre indiqus que sur la prsence danomalies cliniques ou biologiques. Il ny a pas dindication de TEP-scanner systmatique de surveillance ADDIN EN.CITE Cheson2007131317Cheson, B. D.Pfistner, B.Juweid, M. E.Gascoyne, R. D.Specht, L.Horning, S. J.Coiffier, B.Fisher, R. I.Hagenbeek, A.Zucca, E.Rosen, S. T.Stroobants, S.Lister, T. A.Hoppe, R. T.Dreyling, M.Tobinai, K.Vose, J. M.Connors, J. M.Federico, M.Diehl, V.Division of Hematology/Oncology, Georgetown University Hospital, Washington, DC, USA. bdc4@georgetown.eduRevised response criteria for malignant lymphomaJ Clin OncolJ Clin Oncol579-86255Clinical Trials as Topic/methods/*standardsEndpoint Determination/standardsFlow Cytometry/standardsFluorodeoxyglucose F18/diagnostic useHodgkin Disease/*pathology/radiography/radionuclide imaging/*therapyHumansImage Interpretation, Computer-AssistedImmunohistochemistry/standardsLymphoma, Non-Hodgkin/*pathology/radiography/radionuclide imaging/*therapyPositron-Emission Tomography/standardsRadiopharmaceuticals/diagnostic useSurvival AnalysisTerminology as TopicTime FactorsTomography, X-Ray Computed/standardsTreatment Outcome2007Feb 1017242396http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17242396 [14].
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LYMPHOMES FOLLICULAIRES
A - Gnralits pidmiologiques et pronostiques
Les lymphomes folliculaires constituent la deuxime entit la plus frquente parmi les lymphomes, aprs les lymphomes diffus grandes cellules, et reprsentent 20 25 % des nouveaux cas diagnostiqus. Du fait de lindolence de la maladie, avec une survie mdiane aprs diagnostic proche de 10 ans, on peut estimer que 20 25000 patients taient atteints par cette maladie en France en 2006. Bien que les stades dissmins soient habituellement considrs comme incurables avec les traitements conventionnels, le pronostic vital de cette hmopathie a t amlior au cours des dernires annes avec les progrs de la chimiothrapie et lutilisation des anticorps monoclonaux [1,2]. Ceci doit conduire poser les indications du traitement en fonction des donnes scientifiques disponibles, donnes qui peuvent tre rapidement volutives compte tenu du dveloppement rcent de ces molcules.
B - Critres minimaux de diagnostic
1. Le diagnostic de lymphome folliculaire doit ncessairement reposer sur lanalyse morphologique dune biopsie ganglionnaire [3]. Une cytoponction ou une microbiopsie ne sont pas des prlvements satisfaisants pour valuer larchitecture de la prolifration et la possibilit dune transformation histologique. Lanalyse isole dune infiltration mdullaire ou sanguine nest pas approprie, de mme que lanalyse de localisations extra-ganglionnaires, sauf les cas exceptionnels o il sagit de la seule manifestation de la maladie (peau, tube digestif, testicule). Ces derniers cas doivent faire lobjet dune confirmation par un expert en hmato-pathologie.
2. Lanalyse immuno-histochimique initiale doit comprendre un marqueur B (habituellement CD20) associ un marqueur de diffrenciation dans la ligne B (CD10 ou bcl6) qui doivent tre positifs sur les cellules tumorales et qui signent lorigine du lymphome. Un marquage par le CD5 est fortement conseill pour liminer un lymphome du manteau. Lanalyse du marquage des cellules tumorales par bcl-2 ou du rseau de cellules folliculaires dendritiques est optionnelle.
3. Le compte-rendu anatomopathologique doit suivre les recommandations de la classification WHO, en prcisant le grade de la tumeur. En cas de prsence de plages prolifratives diffuses ( petites ou grandes cellules) ou en cas de suspicion de lymphome folliculaire de grade 3b, une expertise par un anatomo-pathologiste spcialis en hmato-pathologie est indispensable pour ne pas mconnatre respectivement un autre type de lymphome petites cellules ou un lymphome agressif (diffus grandes cellules B).
4. Lanalyse cytogntique sur le prlvement tumoral ainsi que les analyses molculaires de la clonalit des immunoglobulines ou du rarrangement de bcl2 sont optionnelles.
5. Comme pour tous les lymphomes, une conglation de tissu tumoral est indispensable (cf. bonnes pratiques RubiH et INCA).
C - Bilan dextension initial
1. Le bilan dextension est dabord clinique, avec interrogatoire, recherche de signes gnraux, et examen soigneux des aires ganglionnaires superficielles ainsi que recherche dune hpato ou splnomgalie.
2. Il est obligatoirement complt par un examen tomodensitomtrique (TDM) du thorax, de labdomen et du pelvis (avec injection de produit de contraste pour ces 2 derniers territoires) ; un examen TDM de la rgion cervicale est recommand chez les patients difficiles examiner.
3. Une biopsie mdullaire unilatrale est indispensable, sauf chez les sujets trs gs.
4. Les examens biologiques obligatoires comprennent :
un hmogramme avec examen morphologique des frottis sanguins,
un dosage de lure et de la cratinine,
un dosage des LDH et de lacide urique,
une srologie VIH et vis vis des hpatites B et C,
un dosage de la bta2-microglobuline est optionnel.
5. La ralisation dune imagerie fonctionnelle au 18-FDG glucose (TEP-scanner) nest pas recommande en dehors dun protocole clinique.
6. La recherche du rarrangement IgH-bcl2 dans le sang circulant ou la moelle osseuse nest pas recommande en dehors dun protocole clinique.
7. Ce bilan doit aboutir la classification de la maladie selon Ann Arbor, ainsi que la mention du nombre daires ganglionnaires atteintes (dfinition des aires en se rfrant lindex pronostique FLIPI) et de la taille de la plus grosse lsion tumorale. Le calcul de lindex pronostique FLIPI doit galement tre tabli.
8. Si un traitement doit tre instaur, un bilan viscral pr-thrapeutique (rein, foie, cur) sera ralis.
D - Options thrapeutiques en premire ligne
Les options thrapeutiques doivent tre dcides en fonction de lvolutivit de laffection, apprcie selon lindex FLIPI et les critres de masse tumorale, en prenant en compte lge et ltat gnral du malade. Les patients prsentent un lymphome folliculaire de grade 3b doivent tre traits comme des lymphomes agressifs et ne sont donc pas concerns par les recommandations qui suivent.
A lissue du bilan dextension report ci-dessus, trois grandes situations cliniques distinctes peuvent tre rencontres:
1. Patient prsentant une maladie localise de stade I
a) patient ne ncessitant pas de traitement systmique immdiat: FLIPI faible (0 ou 1 facteur), FLIPI intermdiaire chez un patient de plus de 60 ans asymptomatique et avec une faible masse tumorale;
b) patient ncessitant un traitement systmique (se reporter au paragraphe 3) du fait de la prsence dune forte masse tumorale, de symptmes lis la maladie ou dun FLIPI intermdiaire (2 facteurs) avant 60 ans ou dun FLIPI lev (3 facteurs ou plus) aprs 60 ans.
Chez un patient prsentant un lymphome folliculaire localis, sans signes gnraux, et une masse tumorale infrieure 7cm, trois options peuvent tre discute[6]:
radiothrapie exclusive sur laire ganglionnaire envahie,
abstention thrapeutique si lexrse de ladnopathie a t complte puis surveillance rgulire (cf. infra),
dans le cadre dun essai thrapeutique. traitement par un anticorps monoclonal.
Chez un patient prsentant un lymphome folliculaire de grade 3a, labstention thrapeutique nest pas recommande et une immuno-chimiothrapie brve doit tre discute, seule ou complte par une radiothrapie.
2. Patient prsentant une maladie dissmine ne ncessitant pas de traitement immdiat
Chez un patient ne ncessitant pas de traitement immdiat, une attitude de surveillance arme a t valide par plusieurs essais randomiss[4] ; elle ncessite un suivi rgulier clinique et radiologique; un traitement doit tre mis en uvre en cas dapparition de symptmes lis la maladie ou daugmentation rapide (moins de 6 mois) du volume tumoral. Une option pour ces patients est linclusion dans un essai thrapeutique avec une immunothrapie ou une radio-immunothrapie.
3. Patient prsentant une maladie dissmine ncessitant un traitement immdiat
Chez un patient ncessitant un traitement, une association de rituximab et de chimiothrapie doit tre propose car elle permet une amlioration de la survie [7]. Le rgime de chimiothrapie peut-tre du CHOP, du CHVP, ou du CVP, en fonction du choix du praticien, du volume tumoral ainsi que de lge et de ltat gnral du patient. Un total de 6 (CHOP) 8 (CVP) cures doit tre dlivr, avec une valuation intermdiaire de la rponse tumorale. Le chlorambucil en cures discontinues peut galement tre utilis chez les patients trs gs.
Chez ces patients ncessitant un traitement, ne sont pas considres comme des options habituelles en dehors de protocoles de recherche clinique:
lutilisation en premire ligne avec le rituximab dune association chimiothrapique comportant de la fludarabine (immunosuppression court terme et risque de toxicit mdullaire long terme),
lutilisation de linterfron, dont le rapport bnfices/inconvnients doit tre rvalu dans le contexte dune immuno-chimiothrapie,
la ralisation en consolidation chez les patients rpondeurs dune intensification thrapeutique par greffe de cellules souches autologues ou allognique, avec les risques encourus court et long terme,
lutilisation en consolidation dune radio-immunothrapieou dun traitement par anticorps monoclonaux est en cours dvaluation aprs les traitements de premire ligne,
ladministration dune radiothrapie de consolidation sur une lsion tumorale rsiduelle en fin de traitement.
Chez les patients avec une infection par un des virus des hpatites (HBV ou HCV), un avis dexpert doit tre sollicit pour mise en route dun traitement anti-viral avant la dlivrance de rituximab.
E - Evaluation de la rponse et suivi du patient aprs le traitement de premire ligne
1. Evaluation de la rponse au traitement
Lorsquun traitement par immuno-chimiothrapie est mis en uvre, la rponse clinique sur les lsions tumorales est habituellement observe rapidement, aprs 3 ou 4 cures. Les patients non rpondeurs sur les lsions tumorales doivent faire lobjet dune attention particulire, pour envisager ventuellement discuter une thrapeutique diffrente; doit tre notamment discute une attitude plus agressive (greffe de cellules souches) chez les sujets jeunes.
En fin de traitement, un bilan complet doit tre ralis comportant la vrification de tous les paramtres anormaux observs au diagnostic, y compris imagerie et biopsie de moelle. Plusieurs tudes montrent que lobtention dune rponse complte en fin de traitement est associe une survie plus prolonge.
La ralisation dun TEP-Scanner ou une tude du rarrangement IgH-bcl2 ne sont pas recommandes en dehors dun protocole clinique.
2. Surveillance aprs traitement
La surveillance est clinique tous les 3 mois la premire anne puis tous 6 mois les 4 annes suivantes puis annuelle. Une imagerie est recommande dans lanne qui suit la fin du traitement, puis tous les 1 2 ans. La biopsie mdullaire peut galement tre vrifie dans lanne qui suit la fin du traitement mais ne fait pas partie des examens indispensables par la suite.
Chez les patients pour lesquels une abstention thrapeutique a t dcide, une surveillance clinique rapproche (tous les 3 mois) doit tre exerce devant la premire anne de surveillance, avant de passer un rythme semestriel. Un contrle annuel de limagerie est recommand.
f- Conduite tenir en cas de rechute ou de progression
1. Diagnostic et bilan de la rechute
Une suspicion de rechute est affirme par un faisceau darguments cliniques, ventuellement complts par limagerie.
Dans la mesure du possible, et particulirement chez les sujets jeunes, un nouvel examen histologique doit tre ralis lors de la rechute, notamment lorsque celle-ci saccompagne dune masse tumorale leve, dune lvation significative des LDH, de signes gnraux ou de localisations inhabituelles de la maladie, et ce afin de ne pas mconnatre une transformation histologique.
Le bilan dextension est comparable la situation de premire ligne, en discutant la pertinence des examens invasifs en fonction du contexte (ge, nombre de rechutes, intervalle entre les rechutes, objectifs et moyens thrapeutiques utiliss).
2. Options thrapeutiques chez les patients prsentant une maladie en progression
Certains patients prsentent un lymphome folliculaire en rechute, ou en rponse partielle aprs un traitement de premire ligne, peuvent faire lobjet dune simple surveillance sans mise en uvre dun nouveau traitement, si le malade est asymptomatique et prsente une faible masse tumorale ainsi quun index FLIPI faible.
De nombreuses options thrapeutiques sont disponibles et acceptables chez les patients ncessitant un traitement lors dune progression de la maladie. Doivent entrer en ligne de compte pour la dcision thrapeutique lvolutivit de la pathologie (dlai sans progression, masse tumorale et FLIPI la rechute), les traitements dj reus, lge et ltat gnral du patient de mme que ses souhaits. Sont notamment efficaces certains protocoles base dalkylants, danthracyclines, danalogues des bases puriques, de sels de platine et daracytine.
Quatre options principales peuvent tre discutes lors dune premire rechute:
a) immunothrapie par anticorps monoclonal utilis seul: 4 injections. Peu toxique, peut tre r-administre plusieurs annes plus tard si efficace,
b) traitement par une deuxime ligne dimmuno-chimiothrapie, le choix des combinaisons dpendants des traitements dj administrs (comportant une anthracycline ou non) et des propositions de traitement de consolidation pour prolonger la dure de rponse et qui peuvent consister en:
soit un traitement dentretien par rituximab, avec une injection trimestrielle pendant 2 ans. [8,9]
soit chez les sujets de moins de 65 ans, une intensification thrapeutique avec support de cellules souches priphriques.
c) chez les sujets jeunes avec un mauvais pronostic avr, une greffe allognique peut tre envisagesi un donneur compatible existe.
Parmi les autres stratgies thrapeutiques, peuvent aussi etre proposs, notamment lors des progressions ultrieures de la maladie:
une radio-immunothrapie si le degr denvahissement mdullaire le permet,
le recours aux agents alkylants en monothrapie ou aux analogues des purines (seuls ou en association). Ces produits peuvent garder une efficacit mme chez des patients multitraits,
la radiothrapie faibles doses (2 x 2 Gy), qui peut tre susceptible de contrler des lsions tumorales pendant des priodes prolonges.
Les patients prsentant une transformation histologique doivent recevoir un traitement similaire lun de ceux utiliss dans les lymphomes B grandes cellules, et une intensification thrapeutique doit tre propose chez les patients rpondeurs pour lesquels un greffon de cellules souches est disponible.
Rfrences
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LYMPHOME DE HODGKIN DE LADULTE
A Introduction
Le taux dincidence du lymphome de Hodgkin (LH) dans lUnion Europenne est de 2,2 pour 100 000 habitants par an et la mortalit de 0,7 pour 100 000 par an. Il sagit de lun des cancers les plus curables, qui ncessite une adaptation du traitement aux facteurs pronostiques afin de gurir le plus grand nombre possible de patients tout en vitant les complications long terme.
B Diagnostic
Un prlvement vise anatomo-pathologique de bonne qualit, habituellement la biopsie exrse dune adnopathie, est ncessaire pour permettre un diagnostic optimal. Ce diagnostic repose sur les donnes histopathologiques (avec tude immunohistochimique) partir de tissu fix et inclus en paraffine.
La classification de lOrganisation Mondiale de la Sant distingue dune part le LH classique comprenant les formes sclro-nodulaire, cellularit mixte, riche en lymphocytes et dpltion lymphocytaire, et dautre part le LH prdominance lymphocytaire nodulaire ou paragranulome nodulaire.
C - Evaluation pr-thrapeutique
1. Examens standard recommands
a) Hmogramme pour documenter une anmie, une hyperleucocytose polynuclaires neutrophiles, une lymphopnie; vitesse de sdimentation (facteur pronostique pour les formes localises sus-diaphragmatiques); mesure de la protine C ractive, taux srique des LDH et dosage de lalbuminmie (paramtres pronostiques des formes dissmines), bilan biologique hpatique, ionogramme, cratinine.
b) Radiographie de thorax face et profil, pour valuer la taille dune atteinte mdiastinale ventuelle par la mesure du rapport mdiastino-thoracique: diamtre transverse de la masse mdiastinale rapport au diamtre thoracique mesur dans lespace T5-T6, sur un clich thoracique de face.
c) Tomodensitomtrie thoracique et abdomino-pelvienne
d) La biopsie mdullaire permet daffirmer lexistence dun envahissement de la moelle osseuse par le lymphome. Dans les formes localises sus-diaphragmatiques sans signes gnraux, la biopsie mdullaire nest envahie que de faon exceptionnelle et sa ralisation nest pas obligatoire dans cette prsentation initiale.
2. Examens optionnels
- Dosage de la T4 et de la TSH pour lvaluation de la fonction thyrodiennne, srologies VIH et vis--vis des hpatites B et C.
- La biopsie hpatique est indiquechez un nombre limit de patients, pour lexploration dune cholestase ou lvaluation dune pathologie associe qui conduirait modifier la stratgie de traitement.
- Limagerie par rsonance magntique est recommande pour valuer certaines atteintes osseuses, en particulier rachidiennes.
- Mme si elle est de plus en plus souvent ralise en pratique courante, la TEP-FDG (tomographie par mission de positons au 18Fluorodeoxyglucose) nest pas obligatoire dans le cadre du bilan pr-thrapeutique car elle ne modifie le stade de la maladie que dans 10 15% des cas. Une TEP-FDG de rfrence avant traitement est par contre ncessaire pour lvaluation prcoce de la rponse thrapeutique dans le cadre dessais prospectifs. Pour les stades localiss sus-diaphragmatiques, cet examen initial ralis en situation de radiothrapie, pralablement dfinie par le radiothrapeute, peut tre utilis pour dfinir avec prcision les volumes irradis.
- La lymphographie bipdieuse est maintenant abandonne.
D - Classement par stades cliniques et facteurs pronostiques
Le classement en stades selon la classification de Ann Arbor modifie selon Costwolds [1] avec prise en compte des signes gnraux, dune atteinte ganglionnaire volumineuse, dun envahissement splnique et dune atteinte viscrale, est complt par lvaluation des facteurs pronostiques, permettant ainsi de dfinir des groupes thrapeutiques [2, 3, 4] (TableauI).
E MESURES ET RECOMMANDATIONS AVANT TRAITEMENT
Une valuation de la fonction ventriculaire gauche par chocardiographie avant traitement par doxorubicine est de pratique courante.
Chez lhomme, une conglation de sperme doit tre propose.
Pour les femmes en ge de procrer, le recours une quipe spcialise pour la mise en uvre de mesures de prservation de la fertilit peut tre dans certains cas propos en fonction du traitement initial et, de faon plus courante, avant un traitement de deuxime ligne.
La participation un essai clinique sera, dans la mesure du possible, propose.
F - Traitement
Une chimiothrapie par le protocole ABVD, dfini comme le standard international [5], est utilise en dbut de traitement dans toutes les formes de LH classique de ladulte. Dans les stades localiss sus-diaphragmatiques, le traitement de rfrence reste une association chimiothrapie et irradiation des territoires ganglionnaires initialement atteints, la radiothrapie exclusive tant abandonne (6). La chimiothrapie exclusive nest pas recommande en dehors des essais thrapeutiques en cours. La chimiothrapie exclusive par ABVD est par contre le traitement standard des stades dissmins [7];elle peut galement constituer le traitement des rares stades localiss sous-diaphragmatiques sans atteintes ganglionnaires volumineuses. En cas dindication de radiothrapie, une rduction des volumes irradis, limits aux ganglions initialement atteints, est dveloppe dans le cadre dessais thrapeutiques, et la TEP-FDG initiale ralise en situation de traitement est extrmement utile pour dfinir les volumes irradier [8].
1. Stades localiss sus-diaphragmatiques sans facteurs de risque
Une chimiothrapie initiale comportant 3 cycles dABVD, suivie de lirradiation des territoires initialement atteints la dose de 30 Gy en cas de rmission complte, et de 36 Gy en cas de rponse partielle de bonne qualit, constitue le traitement standard. Les rsultats prliminaires des essais rcents tendent montrer une quivalence entre 30 Gy et 20 Gy aprs rmission complte induite par la chimiothrapie [9,10].
2. Stades localiss sus-diaphragmatiques avec facteurs de risque
Une chimiothrapie initiale comportant 4 cycles dABVD, suivie de lirradiation des territoires initialement atteints la dose de 30 Gy en cas de rmission complte, et de 36 Gy en cas de rponse partielle de bonne qualit, constitue le traitement standard. Une rduction de la dose dirradiation 20 Gy ne peut tre recommande actuellement de faon systmatique en dehors des essais thrapeutiques [10].
3. Stades dissmins III et IV
Le traitement standard est la chimiothrapie exclusive comportant 8 cycles dABVD. Le schma allemand BEACOPP renforc permet dans les formes graves un bnfice en termes de progression prcoce ou tardive et de survie par rapport une chimiothrapie doses conventionnelles [11]. La supriorit possible du protocole BEACOPP renforc sur lABVD est value dans des essais randomiss en cours. La possibilit de rduire la chimiothrapie 6 cycles pour des patients chez lesquels une rmission complte tait obtenue aprs 4 cycles de MOPP/ABV hybride a t dmontre dans un essai europen comparant une radiothrapie additionnelle une simple surveillance [12], mais ce type de chimiothrapie nest plus la rfrence aujourdhui. La radiothrapie na plus sa place dans le traitement standard des formes dissmines en rmission complte induite par la chimiothrapie; les indications de lirradiation sont devenues limites, spcifiques et orientes par les rsultats de la TEP-FDG aprs chimiothrapie (6 cycles). Dans les stades dissmins, en cas de rponse partielle ganglionnaire localise, et en labsence datteinte viscrale, le bnfice dune irradiation des territoires initialement atteints (30 36 Gy) a t suggr.[12] Chez les patients prsentant un stade IV et des facteurs pronostiques dfavorables, mis en rmission par une chimiothrapie dinduction, le bnfice dune consolidation par chimiothrapie intensive suivie dautogreffe par rapport une consolidation par chimiothrapie doses conventionnelles na pas t dmontr dans une tude prospective actualise rcemment[13].
Le LH prdominance lymphocytaire nodulaire (ou paragranulome de Poppema) est pris en charge partir dun accord dexperts. Les stades localiss sans atteinte mdiastinale et sans facteur de risque peuvent tre laisss en abstention initiale et surveillance ou traits par une irradiation localise (30 Gy). Les rares formes localises avec atteinte mdiastinale peuvent tre traits par une brve chimiothrapie (ABVD) seule ou associe une radiothrapie limite aux territoires atteints (30 Gy). Pour les stades III ncessitant un traitement, une chimiothrapie seule (ABVD) ou associe au rituximab sont les options possibles (14, 15) Chez les patients prsentant un stade dissmin, la recherche dune possible transformation en lymphome agressif est imprative (TEP-scanner, biopsie de la localisation la plus volumineuse ou prsentant la fixation la plus intense sur le TEP-scanner, biopsie osto-mdullaire). .
G - Evaluation de la rponse
La rponse la chimiothrapie est value dans les formes localises aprs 3 4 cycles et avant la radiothrapie, dans les formes dissmines aprs 4 et 6 cycles, par lexamen clinique et les examens biologiques et dimagerie initialement anormaux. Les patients en rponse partielle sur limagerie peuvent faire lobjet dune biopsie pour documenter une localisation encore volutive. La TEP-FDG a t utilise pour lvaluation de la rponse en fin de traitement afin de prciser la signification des masses rsiduelles mdiastinales. (16, 17). Les critres de rponse au traitement ont t rviss en tenant compte de lapport de la TEP-FDG (18). La TEP-FDG est galement utilise pour lvaluation prcoce de la rponse la chimiothrapie; une disparition prcoce de la fixation de FDG, dfinie comme rponse mtabolique prcoce, semble prdictive dune rponse complte en fin de traitement et dun risque de rechute rduit (19, 20). Des tudes prospectives sont ncessaires et en cours pour dfinir le caractre dcisionnel de la rponse mtabolique prcoce aprs chimiothrapie.
h - Surveillance aprs traitement
Aprs traitement initial et obtention dune rmission complte, le rythme recommand pour la surveillance est une consultation tous les 3 puis 4 mois pendant les trois premires annes, tous les 6 mois jusqu cinq ans, puis une fois par an [1].
La surveillance comporte un examen clinique, un hmogramme, une vitesse de sdimentation et en cas datteinte mdiastinale initiale une radiographie du thorax. La tomodensitomtrie thoraco-abdomino-pelvienne (TDM) est ralise par la plupart des quipes une fois par an durant les deux ou trois premires annes. La TDM thoracique peut tre rapproche en cas de masse rsiduelle mdiastinale, et lchographie abdomino-pelvienne trouve sa place dans la surveillance. En labsence de standard et de recommandations quant la ralisation priodique systmatique de TEP-FDG dans le cadre de la surveillance, cet examen nest pas licite chez des patients en rmission complte (18).
Aprs cinq ans, la surveillance est oriente vers la recherche dune toxicit cardiaque (chocardiographie avec mesure de la fonction ventriculaire gauche), thyrodienne aprs irradiation cervicale (dosage hormonaux), ou gonadique.
Un dpistage du cancer du sein est recommand chez la femme aprs irradiation mdiastinale ou axillaire.
I - Traitement des rechutes
Les facteurs pronostiques dfavorables, valus lors de la progression pour dfinir la stratgie thrapeutiques sont: un intervalle de moins de douze mois entre la fin du traitement et la progression, lexistence dun stade III ou IV lors de la progression, la prsence de symptmes B, limportance de la masse tumorale, lexistence de plus de deux lignes de chimiothrapie pralables et la survenue de la rechute en territoire irradi.
Un traitement de rattrapage comportant une chimiothrapie de rduction tumorale doses renforces (DHAP, MINE, ICE, IVA), suivie en cas de maladie chimiosensible par un conditionnement de type BEAM suivi dautogreffe de cellules souches hmatopotiques (simple ou double) est indiqu pour les patients les plus graves [21, 22, 23, 24, 25]: patients non mis en rmission complte aprs la premire ligne de traitement, patients en rechute prcoce infrieure un an, patients en rechute tardive mais dissmine et/ou avec signes gnraux, deuxime rechute. Les indications dun conditionnement rduit ou myloablatif suivi dune allogreffe ne sont pas clairement dfinies; elles peuvent tre envisages pour des rechutes chimiosensibles survenant aprs un conditionnement suivi dautogreffe, ou dans le cadre dun essai thrapeutique.
Le traitement des formes rfractaires primaires ou des rechutes rsistantes au traitement de rattrapage nest pas dfini. La chimiothrapie doses conventionnelles, la radiothrapie en cas datteinte localise, de nouveaux mdicaments en valuation peuvent permettre un contrle de la maladie. Parmi les mdicaments indiqus dans les tumeurs non hmatologiques, certains comme la gemcitabine, la vinorelbine, loxaliplatine ont montr des taux de rponses satisfaisants avec une toxicit acceptable (26, 27, 28). La doxorubicine liposomale permet de rintroduire une anthracycline pour les patients qui ont reu une dose cumulative de doxorubicine suprieure 400 mg/m, avec une efficacit persistante et un risque cardiaque moins important (29, 30).
Le traitement des rechutes tardives, au-del de 5 ans, doit tre discut au cas par cas en fonction des caractristiques de la progression et des possibles effets toxiques mdicamenteux long terme.
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Tableau I: Maladies de Hodgkin: facteurs pronostiques, groupes thrapeutiques et traitement standard.
Facteurs pronostiques Groupes thrapeutiquesTraitement standardFacteurs pronostiques dfavorables de lEORTC pour les stades I-II sus-diaphragmatiques [2]Intergroupe EORTC-GELAAge > 50 ans
Aires ganglionnaires envahies > 3
Symptmes B et VS > 30 mm 1re heure
ou absence de symptmes et VS > 50
Masse ganglionnaire volumineuse
(> 10 cm ou rapport MT > 0.35)
Favorable:
Aucun facteur dfavorable
Dfavorable:
Au moins un facteur
ABVD x 3 + IFRT 30 Gy
ABVD x 4 + IFRT 30 Gy Score Pronostique International pour les lymphomes hodgkiniens de stades III IV [3]Age > 45 ans
Sexe masculin
Stade IV
Albuminmie < 40 g/L
Hmoglobine < 10,5 g/L
Leucocytes > 15 x 109 / L
Lymphopnie < 0.6 x 109 / L ou < 8%
0 2 facteurs
> 3 facteurs
ABVD x 8
ABVD x 8Critres du GOELAMS [4]GOELAMSCritres pronostiques et score
Age < 40 = 0, > 40 = 1
Nbr Territoires. ganglionnaires envahies
(n= 1-2, score 0; n=3-4,score 1; n>5, score 2)
Atteinte viscrale: Non = 0, oui = 1
Symptmes B: Non = 0, oui = 1
Score pronostique 0-1
Groupe Favorable
Score pronostique 2-3
Groupe Intermdiaire
Score pronostique 4-5
Groupe dfavorableABVD x 3 (1, 2) + RT 30 Gy
(1) Si TEP C2 ngative
ABVD x 6 (1, 2) + RT 30 Gy
(1) Si TEP C2 ngative
VABEM x 3 (1) + RT 30 Gy
si bulky > 5 cm
(1) Si TEP C2 ngativeAbrviations : EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer. GELA: Groupe
dEtude des Lymphomes de lAdulte. GOELAMS: Groupe Est-Ouest dEtude des Leucmies Aigues
et autres Maladies du Sang. MT: rapport mdiastino-thoracique. RT: radiothrapie. IFRT
(involved-fields) territoires ganglionnaires atteints
Protocole GOELAMS LH 2007: groupes favorable et intermdiaire, randomisation linclusion avec
ou sans radiothrapie; groupe dfavorable, stratgie globale guide par la TEP scanner.
(2) Si TEP C2 positive, VABEM 1 cycle si favorable, 2 cycles si intermdiaire puis 3me TEP, si ngative RT (standard)
versus fin de traitement. Si 3me TEP positive, chec. Radiothrapie des masses ganglionnaires primitivement envahies
(involved-nodes INRT) si la dtermination sur scanner initial est possible, soit lensemble des aires ganglionnaires
incluant les ganglions envahis (involved-fields IFRT).
Tableau 2. Chimiothrapies de la maladie de Hodgkin
PROTOCOLEVoieDose mg/mJoursIntervalleABVD (1)DoxorubicineIV251 et 1528 joursBlomycineIV101 et 1528 joursVinblastineIV61 et 1528 joursDacarbazineIV3751 et 1528 joursBEACOPP renforc (2)BleomycineIV10821 joursEtoposide IV2001, 2, 321 joursDoxorubicineIV35121 joursCyclophosphamideIV12OO121 joursVincristineIV1.4 (max 2mg)821 joursProcarbazinePO1001 721 joursPrednisonePO4O1 1421 joursMOPP/ABV hybrid (3)MechlorethamineIV6128 joursVincristineIV1.4 (max 2mg)128 joursProcarbazinePO1001 728 joursPrednisonePO4O1 728 joursDoxorubicineIV35828 joursBleomycineIV10828 joursVinblastineIV6828 joursVABEM (4)VindsineIV PC1.0 (PC sur 24H)1 528 joursDoxorubicineIV PC33 (PC sur 24H)1 328 joursBCNU IV140328 joursEtoposideIV2003, 4, 528 joursMethylprednisoloneIV1201 528 joursMINE (5)MitoguazoneIV5001 et 528 joursIfosfamideIV15001 528 joursVinorelbineIV151 et 528 joursEtoposideIV1501, 2, 328 joursUromitexanIV15001 528 joursGCSFSC6
DHAP (6)DexamethasoneIV40 mg1 421-28 joursCisplatineIV100 Continu sur 24H121-28 joursCytarabineIV2 x 2000 q 12H221-28 joursICE (7)IfosfamideIV5000 Continu sur 24H214 joursCarboplatine IVAUC 5 (max 800 mg)214 joursEtoposideIV1001, 2, 314 joursUromitexan IV5000 214 joursPDG (8)CisplatineIV PC33 (sur 24H, 4 fractions)1, 2, 321 joursGemcitabineIV10001 et 821 joursDexamethasonePO401 421 joursGCSFSC9Dexa-BEAM (9)DexamethasonePO3 X 8 mg, q8H 1 10-Carmustine (BCNU)IV602-EtoposideIV75 4 7-Cytarabine IV2 X 100, q12H4 7-MelphalanIV203-Mini-BEAM (10)Carmustine (BCNU)IV601-EtoposideIV752, 3, 4, 5-CytarabineIV2 x 100, q12H2, 3, 4, 5-MelphalanIV306-BEAM (11)Carmustine (BCNU)IV300-6-EtoposideIV2 x 100, q12H-5, -4, -3, -2-CytarabineIV2 x 200, q12H-5, -4, -3, -2-MelphalanIV140-1-1. Bonadonna et al. Ann. Intern Med. 1986;104:739-746
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lymphomes du manteau (MCL)
A - Prsentation gnrale, pidmiologie
Les MCL sont des lymphomes rares, leur incidence tant value 2/100.000/an. Ils reprsentent 6% des lymphomes malins non Hodgkiniens dans les pays occidentaux.Il sagit dune pathologie de ladulte, gnralement aprs sont restreints aux adultes aprs 45 ans. Lge mdian au diagnostic est de 63 ans. Le sex ratio est de 3 hommes pour une femme.
Ce sont des lymphomes habituellement dissmins demble au stade IV, avec des localisations ganglionnaires et une atteinte mylo-sanguine. Des localisations extraganglionnaires, notamment ORL et digestives, sont frquentes. Il existe une forme rare de type polypose lymphomatode dissmine sur lensemble du tube digestif, y compris le colon. Les formes strictement localises au stade I sont rarissimes. Enfin, il existe une rare prsentation exclusivement sanguine et mdullaire, sans syndrome tumoral hormis parfois une splnomgalie isole. Ces formes leucmiques avec t(11;14) pourraient tre de meilleur pronostic.
Classiquement classs dans les lymphomes indolents, ils sont pourtant de mauvais pronostic avec une mdiane de survie de 3-4 ans quel que soit lg, et constituent une des hmopathies lymphodes les plus graves.
Mme si les stratgies thrapeutiques globales sont aujourdhui mieux dfinies notamment chez les sujets de moins de soixante cinq ans, il nexiste pas de consensus sur la chimiothrapie de premire ligne.
Rcemment, un index pronostique a t propos par le MCL Network Europen, le MIPI score (MCL International Prognostic Index) intgrant lge, le taux de LDH, ltat gnral selon lECOG, le nombre de leucocytes. Lindex de prolifration Ki67 est probablement un facteur prdictif de la survie trs important et son valuation fait lobjet actuellement dun effort de standardisation.
B - Bilan diagnostique
Il repose sur lanalyse multidisciplinaire dune pice biopsique. Deux types histologiques sont reconnus, les formes communes petites cellules clives de type centrocytique et les formes blastodes de type blastique ou pleomorphe.
Il est trs utile de pouvoir disposer dune tude du phnotype des cellules tumorales analyses par cytomtrie en flux (CMF) sur des cellules en suspension obtenues partir dun ganglion, sur sang (si forme leucmique) ou sur moelle osseuse. Ce sont des lymphomes B exprimant une forte densit dIg de membrane compose dune chane lourde M (ou M et D) et dune chane lgre le plus souvent lambda. Par ailleurs le profil phnotypique caractristique associe une positivit du CD20 et du CD5, les CD10 et CD23 tant habituellement ngatifs. Le score de Matutes est donc habituellement infrieur ou gal 3, avec une expression forte du CD20 et une positivit du CD79a contrairement la leucmie lymphode chronique.
La signature cytogntique de la maladie est la t(11;14)(q13;q32), mise en vidence par cytogntique conventionnelle ou par FISH sur un prelevement de sang, de moelle ou de ganglion (suspension cellulaire). Cette translocation rciproque place le gne bcl1 en amont du locus du gne des chanes lourdes dimmunoglobulines, en 14q32, ce qui entrane une hyperexpression du produit du gne bcl1: la cycline D1 rgulatrice de la phase G1 du cycle cellulaire. La cycline D1 est reprable en immunohistochimie et reprsente donc un lment incontournable du diagnostic. Enfin, le facteur de prolifration Ki67 constitue un facteur pronostique important et son expression mrite dtre value au diagnostic. Cependant labsence de standardisation et de reproductibilit actuelle de lexpression de Ki67 invite rserver son utilisation dans le cadre de protocoles prospectifs.
C - Bilan dextension
Il comprendra un examen physique complet avec une tomodensitomtrie (TDM) thoraco-abdomino-pelvienne. Il existe peu de donnes concernant la sensibilit et la spcificit de la tomographie par mission de positons (TEP) dans les MCL. La sensibilit de la TEP semble plus leve que la TDM essentiellement pour les formes agressives blastiques [1]. Cet examen nest cependant pas recommand en dehors de travaux prospectifs, tant pour le bilan dextension que comme lment danalyse de la rponse au traitement.
La recherche du clone B circulant pourra se faire sur un frottis sanguin et/ou par immunophnotypage en CMF. Il est habituel dexplorer la moelle par une biopsie ostomdullaire mais une aspiration mdullaire pour un examen cytologique et immunologique en CMF pourrait revtir la mme sensibilit.
Un examen ORL et digestif (fibroscopie et coloscopie) est ncessaire devant tout signe clinique dappel.
Les atteintes neuromninge restent rares au diagnostic dans les MCL et lexploration mninge nest donc pas obligatoire sauf dans les formes blastiques trs prolifrantes en cas de suspicion clinique. En revanche, ces atteintes sont plus frquentes lors des rechutes, ce qui justifie une prophylaxie dans certains cas (cf. ci-dessous). La recherche dune atteinte neuromninge est base principalement sur lexamen cytologique (voire par CMF, plus sensible) du LCR.
D PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
1. Abstention thrapeutique et surveillance
Dans certaines formes dont la prsentation est juge plus indolente, il est parfois possible de proposer une simple attitude de surveillance vigilante en labsence de syndrome tumoral initial et de signes gnraux. Dans les formes exclusivement splniques, certaines quipes ralisent une splnectomie demble, ce qui permet parfois de repousser de plusieurs annes la premire ligne de chimiothrapie.
2. Premire ligne de traitement
Lassociation R-Chimio (rituximab-chimiothrapie) est admise comme rfrence pour la premire ligne de traitement. Cependant, il nexiste pas de rel consensus sur la chimiothrapie utiliser et, mme si le rituximab augmente habituellement les taux de rponse, cela ne se traduit pas de faon vidente en termes de survie [2,3].
Concernant les diverses chimiothrapies, le protocole CHOP a t largement utilis [4-6] et entrane des taux de rponse globale (OR) et de rponse complte (RC) respectivement de 57-92% et de 7-30%. Laugmentation de la dose intensit du CHOP (mgaCHOP du Nordik group [7]) namliore pas ces taux de rponse (OR: 75% et RC: 25%), contrairement aux protocoles recourant des fortes doses daracytine. Ainsi, les taux dOR et de RC du schma hyperCVAD/Mtx-araC [8] sont respectivement de 92% et 68% et ceux du schma DHAP [6] de 92% et 84%. Ces rsultats sont contrebalancs par les effets toxiques hmatologiques de grade 3-4 qui oscillent entre 50% pour le DHAP et 100% pour lhyper-CVAD, limitant leur utilisation aux sujets jeunes. LhyperCVAD de plus est responsable de dysmylopoises [9]. Dautres schmas offrent un rapport efficacit/toxicit intressant comme le schma VAD associ au Chlorambucil (VAD+C) qui permet lobtention de taux dOR et de RC de 73% et 46% moyennant une toxicit hmatologique de grade 3-4 de seulement 5%. Par ailleurs, pour les 70% de patients prsentant moins de 2 facteurs pjoratifs (LDH>N, ECOG(2, lymphocytose>5g/L), les taux dOR et de CR sont proches de ceux obtenus avec les chimiothrapies les plus agressives (OR: 85% et RC: 58%) [10].
3. Apport des anticorps monoclonaux
Le rituximab (MabtheraR) en monothrapie permet lobtention de 20 40% de rponse au diagnostic ou en rechute [11,12], dont 0 15% de RC. La dure mdiane de rponse est de 1 an et dpend de la rponse initiale (RC vs RP).
Cet anticorps monoclonal a un effet habituellement synergique avec les chimiothrapies. Les taux dOR des R-CHOP [2], R-hyperCVAD [13] et R-DHAP [14] sont respectivement de 94%, 99% et 96% et les taux de RC de 34%, 87% et 92%. De faon tonnante il nest pas synergique avec le schma VAD+C, les taux de rponse du R-VAD+C tant les mmes que ceux du VAD-C (OR: 72% et RC: 44%) [10]. Limpact sur la survie globale du rituximab associ au CHOP nest pas dmontr en premire ligne [21]. Par contre, en rechute, lassociation R-FCM (R-fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone) est suprieure FCM (OR: 58% vs 46% et RC: 29% vs 0%), ceci se traduisant par une amlioration significative de la survie globale [15].
En France un consensus existe aujourdhui pour lutilisation du R-DHAP en premire ligne notamment chez les sujets jeunes.
4. Intensification avec autogreffe
Les chimiothrapies myloablatives suivies dautogreffe, possibles chez les patients de moins de 65 ans chimiosensibles, permettent des taux de survie 3 ans de 80-90% et des taux de survie sans progression de 53-72% [7,14,16-19]. Sur la seule tude de phase III disponible actuellement, lautogreffe amliore significativement la survie sans progression avec une tendance non significativement dmontre pour la survie globale [17]. Rcemment, le Nordik group a publi, avec une squence R-maxiCHOP alterne avec R-HDAraC suivie dautogreffe conditionne par R-BEAM, une survie globale et une survie sans progression de respectivement 70% et 66% 6 ans avec, pour la premire fois, aucune rechute aprs 5 ans[18]. Cependant, certains auteurs rapportent avec des mdianes de suivi plus longues des rechutes plus tardives, laissant planer le doute sur un rel pouvoir curatif de lautogreffe [20].
Les conditionnements de lautogreffe incluant une irradiation corporelle totale (ICT) ont t initialement privilgis (Endoxan-ICT [17], TAM [16], Alkeran-ICT [18] mais aucun na fait la preuve de sa supriorit. La tendance se fait vers labandon de lICT et vers des conditionnements incluant le rituximab comme le R-BEAM [18]. En effet laddition du rituximab aux conditionnements permet une amlioration de la survie sans vnement souligne par le groupe italien avec une stratgie dautogreffes squentielles dans le schma R-HDS [19], et confirme par le groupe allemand qui dlivre deux doses de rituximab avant Endoxan-ICT 12 grays aprs un CHOP ou un RCHOP [21].
Lintrt de la purge in vivo par rituximab avant recueil de Cellules souches priphriques est discut, le niveau de contamination du greffon valu par RQ-PCR ne semblant pas influencer la survie sans avnement pour le groupe allemand [22]. Pour le Nordik group par contre la non contamination permettrait une amlioration de la survie [18].
5. Traitement dentretien
Aucune tude ce jour na valu lintrt dun tel traitement en premire ligne comme en rechute. Il ny a donc pas lieu, hors essai thrapeutique, de proposer une telle alternative aux patients.
6. Evaluation de la rponse au traitement
Elle se fait habituellement selon les critres de Cheson de 1999 avec une valuation clinique, tomodensitomtrique et mdullaire. La TEP de fin de traitement ne semble pas revtir une valeur pronostique suprieure la TDM pour la seule tude disponible actuellement sur 37 patients [1]. On ne peut donc pas recommander la TEP comme lment de surveillance en dehors dtudes prospectives. Lintrt de lvaluation de la maladie rsiduelle est encore en cours danalyse.
7. Surveillance post-thrapeutique
Une surveillance des patients tous les 3-4 mois dans lanne qui suit la fin du traitement semble raisonnable, puis tous les 6 mois. Elle comprendra une surveillance clinique et tomodensitomtrique. La surveillance par TEP nest pas recommande en dehors des essais cliniques.
8. Traitement des rechutes
Aucun traitement nest rfrenc comme consensuel actuellement. Linclusion des patients dans des essais thrapeutiques est donc souhaitable.
Monothrapies sans rituximab: les taux de rponse globale (OR) oscillent entre 10% 50% pour les drogues qui ont fait lobjet de publications avec de faibles effectifs (fludarabine, thalidomide, temsirolimus, zevalin). Ltude Pinnacle, incluant 141 patients traits par le bortezomib (VelcadeR) rapporte des taux de rponse de 43% avec 8% de RC; ces malades ont reu 4 cycles de bortezomib 1.3 mg/m2 aux J1, 4, 8 et 11 pour des cycles de 21 jours. Cette drogue est tudie actuellement dans des associations de premire ligne.
Associations sans rituximab: des taux dOR entre 42% et 75% sont rapportes avec les schmas VAD+/-C, gemcitabine+/-platine, fludarabine+ cyclophosphamide+/-mitoxantrone.
Associations avec rituximab: des taux dOR de 50% 92% sont rapports avec les schmas R-thalidomide, R-chloraminophne, R-lenalidomide, R-bortezomibvelcade-dexa(BoRiD), R-bendamustine+/- mitoxantrone, R-gem-oxa.
9. Allogreffe
Elle a certainement une place en rechute. Les quelques tudes publies rapportent des rsultats intressants avec des conditionnements non myloablatifs [23,24]
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LymphomeS de la zone marginale (LZM)
Les lymphomes de la zone marginale (LZM) regroupent trois entits, dfinies par le site initial de latteinte noplasique: le LZM extra-ganglionnaire dvelopp partir du tissu lymphoide associ aux muqueuses (MALT), le LZM splnique et le LZM ganglionnaire.
A Epidmiologie
Les LZM reprsentent entre 5% 17% des lymphomes malins de ladulte selon les sries rapportes. Le LZM du MALT est le plus frquent des trois entits, reprsentant 50 70% des LZM et 7-8% des lymphomes malins non Hodgkiniens (LNH). Le LZM splnique et ganglionnaire est moins frquent, reprsentant respectivement 20% et 10% des LZM, et compte pour moins de 1% des LNH.
De plus en plus darguments sont en faveur dune association entre les LZM (MALT, splnique et ganglionnaire) et des stimulations antigniques chroniques, soit par des auto-antignes dans le cadre de maladies telles que la thydoidite de Hashimoto, le syndrome de Gougerot-Sjgren et la pneumopathie interstitielle lymphode, soit par des pathognes microbiens tels que Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi, Campylobacter jejuni, Chlamydia psittaci et le virus de lhpatite C (VHC).
B - Diagnostic positif
Le diagnostic initial de LZM repose, comme pour nimporte quel lymphome malin, sur une biopsie de la lsion rvlatrice: ganglionnaire, extra-ganglionnaire(amygdale, peau, estomac, etc.), ou sur une pice de splnectomie, en vue dun examen histologique.
Dans le cas particulier du LZM splnique, lhmogramme est gnralement anormal avec une lvation du taux de lymphocytes suprieur 5.109/ L, associe ou non des cytopnies. Parfois, les lymphocytes circulants sont anormaux cytologiquement et prsentent un aspect particulier avec des villosits leur surface (lymphocytes villeux) et un clone peut tre identifi l immunophnotypage (CD5-, CD19+, IgM high, IgD low) Lexamen cytologique de la moelle osseuse montre un envahissement par ces mmes cellules dans 90% des cas. Ltude morphologique et immunophnotypique de ces cellules va permettre le diagnostic de LZM splnique. La mise en vidence danomalies cytogntiques caractristiques (trisomie 3, anomalies en 7q) confirmera le diagnostic. Lorsque ni le sang ni la moelle osseuse ne sont envahis, le diagnostic ne pourra tre tabli que sur lexamen histologique de la rate aprs splnectomie.
C - Bilan dextension au diagnostic
Le bilan dextension raliser pour les LZM splnique et ganglionnaire est identique celui prconis pour les lymphomes malins dautre histologie avec la ralisation des examens suivants:
- un scanner thoraco-abdomino-pelvien, le TEP-scanner tant optionnel.
- un hmogramme, un mylogramme et une biopsie mdullaire
- un bilan biologique comportant le taux de LDH
- les srologies des hpatites B et C et HIV
- un bilan dautoimmunit avec la recherche dun facteur rhumatode et dune cryoglobuline, surtout en cas de positivit de la srologie de lhpatite C.
Pour les lymphomes du MALT, ce bilan dextension nest pas standardis notamment en ce qui concerne le nombre de sites anatomiques explorer. Un bilan pr-thrapeutique trs complet comportant des examens invasifs pour valuer prcisment lextension de la maladie nest probablement pas ncessaire. La recherche dagents infectieux est effectuer en fonction de la topographie des localisations lymphomateuses. Helicobacter pylori dans les localisations digestives, Borrelia burgdorferi dans les localisations cutanes, Campylobacter jejuni dans les localisations jjunales, Chlamydia psittaci dans les localisations des annexes oculaires et le virus de lhpatite C (VHC) dans toutes les localisations. Le Tableau 1 indique la stratgie pour lvaluation de lextension qui peut tre propose.
D - Stratgies thrapeutiques
Le traitement des LZM nest pas standardis. Les conduites tenir proposes ici pour les patients vus en premire ligne sont des recommandations bases sur les publications les plus rcentes. Elles sont rsumes dans le Tableau 2.
1. Pour les patients porteurs dun lymphome du MALT, et malgr une littrature trs abondante sur la physiopathologie de ce type de lymphome dtude, peu de publications existent par contre sur le traitement. Le groupe international dtude des lymphomes extra-ganglionnaires (IELSG) tente avec succs depuis une dizaine dannes de regrouper les mdecins prenant en charge les lymphomes du MALT et les premiers essais cliniques prospectifs commencent tre publis.
a) Pour les stades localiss, il y a de plus en plus darguments pour le choix dune antibiothrapie seule comme traitement initial. Pour les lymphomes de MALT gastrique, lradication dH. pylori peut conduire la rgression complte du lymphome dans prs de 80% des cas, avec une mdiane pour lobtention de cette rponse denviron 6 mois [1,2]. Pour les lymphomes du MALT de lintestin grle, de la peau et des annexes oculaires, des rponses objectives ont t observes chez quelques patients aprs traitement antibiotique seul [3-5]. Il est cependant encore impossible de savoir si cette radication microbienne peut aboutir la gurison dfinitive de la maladie. Ainsi, pour les lymphomes du MALT gastrique, une monoclonalit B recherche par PCR peut persister aprs disparition histologique des lsions lymphomateuses, suggrant que lradication dH. pylori supprime mais nradique pas le clone lymphomateux[6]. La recherche danomalies cytogntiques est conseille car certaines, et en particulier la translocation t(11;18), sont associes une rsistance au traitement antibiotique.
Aucun guide prcis nexiste pour le traitement des lymphomes du MALT rsistant lantibiothrapie, ou de ceux non associs des agents microbiens. Pour les stades localiss, le traitement local (radiothrapie ou chirurgie) va gnralement permettre de contrler la maladie [7,8]. Cependant, il est important de prendre en compte les complications respectives des diffrents traitements locaux pour les choix thrapeutiques, par exemple cataracte et irradiation orbitaire, troubles dyspeptiques et gastrectomie, etc et, de les comparer avec lefficacit et la tolrance de traitements gnraux (anticorps monoclonaux, chlorambucil, cyclophosphamide, fludarabine, etc).
b) Pour les stades dissmins, une chimiothrapie par monochimiothrapie recourant des agents alkylants (cyclophosphamide ou chlorambucil) ou de la fludarabine peut permettre dobtenir un taux de rmission complte de 75%. [9]. Les polychimothrapies comportant une anthracycline sont rserver aux patients prsentant une transformation histologique ou des critres de forte masse tumorale (ex. taux de LDH lev, masse tumorale > 7cm). Par ailleurs, il a t rcemment montr que lanticorps anti-CD20 rituximab, pouvait apporter des taux de rponses autour de 75% [10,11], quel que soit le stade de la maladie localis ou dissmin -, et pourrait occuper une place importante dans la prise en charge des lymphomes du MALT.
2. Pour les patients porteurs dun LZM splnique, la stratgie thrapeutique consiste dabord dcider sil convient de traiter le patient ou non. Si le malade est asymptomatique et prsente une splnomgalie minime, il peut tre suivi sans traitement [12-15]. Labsence de traitement en telles circonstances ninfluence pas lvolution de la maladie et ces patients restent gnralement stables pendant une dizaine dannes [13,16].
Lorsquil existe une indication thrapeutique (splnomgalie symptomatique et/ou cytopnie), la splnectomie est le traitement de choix, mme chez les patients gs [14]. La chimiothrapie seule peut tre propose initialement chez des malades prsentant une contre-indication la chirurgie mais qui doivent tre traits, ou chez des patients qui progressent aprs splnectomie. Les agents alkylants (chlorambucil ou cyclophosphamide) ou les analogues de purines (fludarabine) semblent efficaces alors que la cladribine semble avoir moins dintrt [14,17,18]. Ces chimiothrapies sont parfois mal supportes dun point de vue hmatologique, surtout chez les patients cytopniques avant traitement. Dlivres de faon adjuvante aprs splnectomie, elles vont permettre daugmenter le nombre de rponses compltes, mais sans impact sur le risque de rechute, ni sur le risque de transformation histologique, ni sur la survie, si lon compare avec les patients qui ne reoivent pas de chimiothrapie adjuvante [14]. Le rituximab peut apporter de trs bonnes rponses chez des malades rfractaires la chimiothrapie standard (exprience personnelle). La radiothrapie splnique faible dose a t propose chez les patients inoprables ou prsentant une hmatopoise insuffisante. Une poly-chimiothrapie peut tre propose devant lexistence de facteurs pronostiques de gravit taux de LDH lev, prsence de symptmes B ou devant la constatation de grandes cellules (>20%). Pour les patients infects par le virus HCV, un traitement antiviral par interfron-( seul ou par une association interfron-(-ribavirine peut tre propos avec une rponse attendue tant en ce qui concerne la rduction de la lymphocytose que celle de la splnomgalie [19].
Pour les patients porteurs dun LZM ganglionnaire, des recommandations thrapeutiques sont difficiles donner devant le peu de donnes notre disposition. Si la maladie est gnralement indolente avec une survie globale similaire celle des LZM splniques, la dure de la survie sans progression est courte et il est donc logique de proposer un traitement bas sur une chimiothrapie comportant une anthracycline de type CHOP, associe du rituximab [20]. Une intensification avec autogreffe de cellules souches peut tre propose aux patients jeunes prsentant un score IPI lev. Cependant aucune donne na t rapporte pour valider cette stratgie. Dans de rares cas, le traitement antiviral peut tre efficace chez les patients infects par le virus de lhpatite C.
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Table 1. Recommandations pour lvaluation de lextension des lymphomes de MALT au diagnostic
Interrogatoire avec antcdents et histoire de la maladieExamen clinique completExamens dimagerie
- Radiographie pulmonaire (face et profil)
- Scanner thoraco-abdomino-pelvien
Tests biologiques
- Numration formule sanguine (avec examen cytologique du frottis)
- Taux de LDH
- Taux de (2-microglobuline
- Electrophorse srique et immunolectrophorse
- Fonctions rnale et hpatique
- Srologie HIV
- Srologie HCV
- Taux dalbumine (optionnel)
Biopsie mdullaire
Examens raliser selon les symptmes prsents par le patient
- Atteinte gastro-intestinale
- Atteinte gastrique: endoscopie et choendoscopie; recherche histologique systmatique Helicobacter pylori sur les biopsies
- Atteinte intestinale: coloscopie +/- transit de lintestin grle;en cas datteinte de lintestin grle recherche systmatique de Campylobacter jejuni sur prlvement biopsique par PCR, hybridation in situ et/ou immunohistochimie
- Atteintes non-gastro-intestinales
- Poumon: endoscopie + lavage broncho-alvolaire
- ORL: (glandes salivaires, amygdales, parotide): examen ORL et chographie
- Thyroide: chographie/scanner du cou et hormonmie thyroidienne
- Oculaire (conjonctive): IRM et examen ophtalmologique; recherche de Chlamydia psittaci: parPCR sur prlvement biopsique et sur les cellules mononucles sanguines
- Peau: recherche de: Borrelia burgdorferi: par PCR sur la biopsie envahie
- Sein: scanner
Selon le traitement propose au patient
- Echocardiographie
- Conservation de sperme
SHAPE \* MERGEFORMAT
maladie de Waldenstrm
A - Dfinition et gnralits
La maladie de Waldenstrm (MW) est un syndrome lymphoprolifratif B caractris par une infiltration mdullaire par des cellules lymphoplasmocytaires et la scrtion dune IGM monoclonale.
Son incidence est faible, de lordre de 3,4 cas par million dhabitants chez lhomme et 1,7 cas chez la femme. Cest une pathologie du sujet g, avec un ge mdian de 63 ans au diagnostic. Seulement 1% des patients ont moins de 40 ans. Le sex ratio H/F est de 2.
B - Diagnostic [1]
Les critres diagnostiques dfinis lors du deuxime Workshop sur la MW sont les suivants [2]:
IgM monoclonale srique quelle que soit sa concentration,
Infiltration au mylogramme par des petits lymphocytes avec diffrenciation plasmocytaire,
Infiltration souvent diffuse la biopsie mdullaire,
Phnotype des cellules tumorales: IgM+, CD5-/+, C10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-.
Les examens suivants sont recommands au diagnostic:
Dans tous les cas:
Interrogatoire du patient pour rechercher des signes gnraux, des lments en faveur dune neuropathie priphrique, le plus souvent sensitive, une acrocyanose, un syndrome de Raynaud, des signes dhyperviscosit.
Examen clinique avec palpation de la rate et des aires ganglionnaires
Hmogramme avec examen du frottis sanguin, VS, bta2 microglobuline
Electrophorse et une immunofixation (ou immuno-lectrophorse) des protides sriques, une protinurie des 24h avec lectrophorse et immunofixation des urines, un dosage pondral des immunoglobulines
Test de Coombs direct avec recherche dagglutinines froides, une recherche cryoglobulinmie. La dtection de celle-ci ncessite imprativement une valuation du trac lectrophortique sur un prlvement ralis et transport 37.
Srologie VHC, un bilan dhmostase
Mylogramme. Un mylogramme normal requiert la ralisation dune biopsie mdullaire. Lors des investigations mdullaires, outre limmunophnotypage, un caryotype +/- FISH sur les cellules tumorales est recommand
En cas de syndrome tumoral priphrique, un scanner thoraco abdomino pelvien est recommand
En cas de syndrome dhyperviscosit clinique: un examen du fond dil
En cas de protinurie, la prsence de chanes lgres doit tre vrifie; une protinurie glomrulaire doit faire rechercher une amylose
En cas de neuropathie, un lectromyogramme doit tre effectu. Ses rsultats et les donnes cliniques orientent la recherche du type danticorps dirig contre lun des constituants des nerfs priphriques (anti-MAG ou autre). Une cryoglobulinmie, une amylose peuvent galement tre responsables de neuropathies,
Pour des raisons pronostiques et thrapeutiques, un (exceptionnel) mylome IgM doit tre limin en saidant de la morphologie, de limmunophnotypage (cellules CD20 -, CD38+, CD138+, CD56+), de la cytogntique avec FISH la recherche dune translocation impliquant le chromosome 14 (11;14) (q13;q32), et de la recherche de lacunes osseuses. [3]
C Pronostic
La mdiane de survie dun MW varie de 5 10 ans. Celle des patients asymptomatiques au diagnostic est de 15 ans, suprieure celle des patients ncessitant un traitement (8 ans), mais la mdiane de survie partir du traitement est identique dans les deux groupes. La plupart des tudes identifient trois principaux facteurs dfavorables: lge suprieur 65 ans, labaissement du taux dhmoglobine moins de 11.5 g/dl, llvation du taux de bta2 microglobuline suprieure plus de 3 mg/l [4]. Un index pronostique international a t tabli pour les patients symptomatiques: en plus de ces 3 lments, il prend en compte limportance du composant monoclonal plus de 70 g/l et lapparition dune thrombopnie moins de 100 000/mm3. Traits par monochimiothrapie (alkylants ou analogue des purines), les patients gs de moins de 65 ans avec au plus un seul critre de gravit sont risque favorable. Les patients avec trois critres dfavorables ou plus sont haut risque. Les autres patients sont risque intermdiaire. [5] Les mdianes de survie correspondantes sont indiques dans le tableau ci-dessous.
Table: Index pronostique International chez les patients porteurs de MW et ncessitant la mise en route dun traitement de premire ligne [5]RisqueNombre de facteurs de risque% des patientsMdiane de survieFaible0 ou 1 (sauf lge)27142.5IntermdiaireAge ou 23898.6Elev( 33543.5
D - Prise en charge des formes asymptomatiques
Les critres pour initier un traitement sont:
La prsence de signes gnraux (sueurs, fivre, altration de ltat gnral)
Une activit dltre de lIgM (syndrome dhyperviscosit, cryoglobulinmie, neuropathie priphrique svre, maladie des agglutinines froides, amylose AL, etc.)
Une anmie <10g/l et/ou des plaquettes <100 109/l
Une masse tumorale importante
Le taux de lIgM nest pas un critre thrapeutique, mais une IgM leve ncessite la recherche dun syndrome dhyperviscosit clinique, etl lexamen du fond dil la recherche dhmorragies rtiniennes et dexsudats.
En labsence de tels critres une simple surveillance simpose (Watch and Wait) [6]
E - Traitement des formes symptomatiques [7,8]
Les recommandations sont difficiles car il nexiste que 2 tudes randomises [9,10].
Les plasmaphrses constituent un moyen de rduire rapidement le taux dIgM mais ne reprsnetent pas un traitement de fond de lhmopathie.
Les mdicaments efficaces sont les suivants:
a) Les agents alkylants:
Le chlorambucil permet dobtenir une rponse chez 50% 70% des patients. Un essai prospectif comparant une faible dose en continu des doses intermittentes a montr une survie identique [9]. La dure du traitement est au maximum de 18 mois. Ladjonction de corticodes est inutile en labsence de cytopnies auto immunes.
Les polychimiothrapies (COP, CHOP, etc) ne semblent pas suprieures au chlorambucil en terme de rponses mais aucune conclusion nest possible en labsence dessais randomiss.
b) Les analogues des purines:
La fludarabine ou la cladribine permettent dobtenir entre 38 et 80% de rponses avec une dure de rponse de 13 36 mois. Certaines tudes font cependant suspecter un risque accru de leucmie aigu ou de mylodysplasie, voire de transformation histologique chez les patients traits par fludarabine [11].
c) Les anticorps monoclonaux:
Le rituximab induit entre 30 et 50% de rponses avec une dure de rponse de 7 27 mois. Un syndrome de remonte paradoxale et transitoire du composant monoclonal (flare syndrome) a t rapport avec lemploi de rituximab, surtout en monothrapie.
d) Le bortezomib
Induit une rponse dans environ 30 % des cas avec une dure de rponse de 10 mois [12]. La toxicit neurologique ncessite une surveillance attentive.
e) Les associations
Des taux de rponse beaucoup plus levs (55 88%) et des dures de rponse estimes entre 13 et 36 mois ont t rapports rcemment par des combinaisons danalogue des purines (principalement fludarabine) avec le cyclophosphamide [13-16].
Le rituximab a t associ la fludarabine ou dautres analogues des purines, seuls ou associs au cyclophosphamide, dans des essais non randomiss. Les taux de rponses taient de 78 94% pour des dures de rponse estimes entre 12 et 51 mois. [13,17-19] Le thalidomide a galement t associ au rituximab chez 23 patients. Le taux de rponse tait de 68%, la dure de 38 mois [20]. Cette association peut savrer utile dans les formes trs cytopniques.
Lassociation dexamethasone - rituximab cyclophosphamide se solde galement par un taux de rponse comparable aux associations prcdentes (83%), avec une rponse persistante des cas 2 ans dans 77% des cas. [21].
Un essai allemand destin aux patients porteurs de lymphome non Hodgkinien (LNH) indolent a t propos 40 patients porteurs de LNH lymphoplasmocytaire/MW. Cet essai comparait ladjonction au rituximab de la bendamustine ou du CHOP: ces taux de rponse sont respectivement de 96 et 94% avec une meilleure tolrance pour la bendamustine [22].
Dautres associations sont en cours dvaluation notamment par dexamethasone - bortezomib et rituximab.
f) Le choix thrapeutique
En dehors des essais contrls, indispensables pour une meilleure comprhension de la maladie et de sa prise en charge, le choix thrapeutique se porte de plus en plus sur les associations. Lassociation rituximab + chimiothrapie augmente le taux de rponse globale et la dure de rponse dans des essais non randomiss et est recommande en premire ligne.
F - Traitement des patients en rechute ou rfractaires primaires
En rechute, lindex pronostique international permet didentifier les patients haut risque [23]. La fludarabine sest rvle suprieure une chimiothrapie de type CAP dans un essai randomis men chez des patients en premire rechute aprs chlorambucil [10]. La premire ligne de traitement peut tre reconduite si la dure de la premire rponse sest avre un an. Dans les autres cas, si la rechute est prcoce ou sil existe une rsistance primaire, les recommandations peuvent tre les suivantes:
Fludarabine ou rituximab aprs chlorambucil.
Fludarabine et cyclophosphamide avec ou sans rituximab (FC ou FCR), ou chlorambucil si le patient est rfractaire la fludarabine.
Le bortzomib, seul ou en association avec le rituximab, peut tre une alternative.
Les intensifications avec allogreffe ou autogreffe sont encore en cours dinvestigation. [24]
G - Le suivi
1. Pour les patients asymptomatiques, une consultation tous les 6 mois simpose avec examen clinique, NFP et lectrophorse des protides. Le taux dIgM doit tre imprativement mesur sur llectrophorse et non sur la technique nphlomtrique de dosage pondral de lIgM. [6].
2. Pour les patients traits, lvaluation de la rponse est apprcie sur la disparition des symptmes et du syndrome tumoral et sur lvolution du pic monoclonal llectrophorse. Une bonne rponse est obtenue si la diminution de ce pic est suprieure 50% avec rgression des autres signes [25]. Une rponse complte est obtenue si limmunofixation savre ngative et lexamen mdullaire normal.
Il a t rapport des rponses mdullaires compltes avec persistance dun composant monoclonal et inversement des disparitions du composant monoclonal avec persistance dune localisation mdullaire dtectable en immunocytomtrie [26].
Le dlai de survenue de la rponse peut tre extrmement variable dun patient lautre et le dlai dobtention de la meilleure rponse peut atteindre 3 6 mois.
La correction des cytopnies peut tre retarde du fait de la toxicit hmatologique des traitements dlivrs.
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MYELOFIBROSE PRIMITIVE (MP)
La mylofibrose primitive (MP) est le plus rare des syndromes myloprolifratifs (600 800 patients en France, de 3 7 nouveaux cas/million dhabitants/an); elle touche habituellement des sujets dont lge moyen au diagnostic se situe entre 60 et 65 ans.
A - Le bilan initial
La maladie est dordinaire asymptomatique mais elle peut parfois saccompagner d'une asthnie, dun syndrome anmique et de signes gnraux, signant alors le plus souvent une maladie volutive ou en transformation.
Le diagnostic est suspect devant la dcouverte dune splnomgalie et/ou danomalies de lhmogramme.
La splnomgalie est la caractristique clinique prdominante, quasi constante au diagnostic et de taille croissante avec lvolution. Son absence persistante doit faire remettre en cause le diagnostic. Une chographie ou un scanner abdominal peuvent tre utiles pour confirmer la splnomgalie, sa taille et son caractre homogne. Une hpatomgalie est prsente dans la moiti des cas, des adnopathies priphriques sont trs rares et de volume modr.
Lhmogramme est trs vocateur avec des dformations caractristiques des hmaties (en larmes) et une rythromylmie quasi constante. Lhyperleucocytose est habituellement modre, la numration plaquettaire est quant elle variable, volontiers augmente au dbut. Il existe une anmie dans des cas; une hmoglobine normale, voire leve justifie une mesure isotopique du volume globulairepour exclure une maladie de Vaquez. La numration des progniteurs CD34+ circulants est gnralement leve, traduisant la fois le caractre excessivement prolifratif de ces progniteurs et leur migration dans le sang du fait de la fibrose mdullaire; une numration moins de 10 cellules CD34+ par l chez un patient non encore trait doit faire douter du diagnostic.
La numration CD34+ constitue un indice prolifratif gnralement corrl avec laugmentation des LDH; le suivi des CD34+ est intressant car une augmentation importante est un prsage de transformation aigu. [3]
La ponction mdullaire est habituellement voue lchec en raison de la fibrose.
La biopsie osto-mdullaire est llment essentiel du diagnostic. Elle montre lassociation dune prolifration mgacaryocytaire dystrophique, dune fibrose rticulinique et/ou collagne indispensable au diagnostic et dune noangiognse.
La recherche de la mutation V617F de JAK2 est positive dans un peu plus de 50% des cas, volontiers homozygote, et confirme le diagnostic de syndrome myloprolifratif.
Le caryotype, rarement ralisable sur la moelle faute de possibilit daspiration, est souvent fructueuse sur prlvement sanguin. Elle ne vise plus tant liminer le diagnostic de leucmie mylode chronique qu prciser lvaluation pronostique (caractre pjoratif dun caryotype anormal).
Dautres examens paracliniques (scintigraphie mdullaire, tude ferrocintique, IRM) sont rarement utiles sauf dans les formes atypiques.
B - Evolution, Pronostic et Surveillance
Lvolution, chronique et insidieuse, est maille de complications souvent multi-factorielles: anmie dpendante des transfusions, complications de lhyperuricmie, foyers de mtaplasie mylode de siges divers, thromboses, hypertension porte, hypertension artrielle pulmonaire. 10 15% des patients sont exposs une transformation leucmique aigu, dautres volueront vers un tableau de cachexie majeure. La mdiane de survie est de 69 mois [6], avec de grandes variations individuelles. Lge lev et le caractre symptomatique de la maladie sont des critres dfavorables. Lanmie est le paramtre pronostique majeur avec une limite 10 g/dl dhmoglobine. Les valeurs extrmes de la numration leucocytaire (infrieure 4 ou suprieure 30.109/ l) sont pjoratives ainsi que les anomalies cytogntiques. Le score pronostique de Lille [4], tabli de faon simple en fonction de lhmoglobine et de la leucocytose a prvalu depuis sa publication en 1996. Une coopration multicentrique a rcemment dfini un index pronostique international bas sur les mmes variables, plus lge, lexistence ou non de signes gnraux et la proportion de blastes circulants [6]. Il sensuit une stratification en 4 groupes de risque permettant dorienter les dcisions thrapeutiques, notamment lallogreffe chez les patients jeunes.
La surveillance de la maladie est simple, essentiellement clinique (tat gnral, splnomgalie) aide de lhmogramme. Les critres de rponse aux traitements ont t galement dfinis par le groupe de travail international [11].
C - Le traitement
1. Les traitements conventionnels sont symptomatiques
Ils visent amliorer la myloprolifration et/ou les cytopnies.
a) Des transfusions sont habituellement ncessaires en cours dvolution. Il faut vrifier avant dy recourir labsence de cause ventuellement curable (carence, auto-immunit). Les transfusions rptes peuvent induire une hmochromatose et un traitement chlateur du fer se justifie en cas dlvation de la ferritinmie au-del de 1000 ng/ml.
b) La chimiothrapie orale sadresse aux formes prolifratives. Elle est surtout base sur lhydroxyure doses limites (500 mg 1g/j) avec une efficacit denviron 50 % sur la splnomgalie volumineuse (dbord splnique de plus de 10 cm) et/ou symptomatique, lhyperleucocytose (suprieure 30.109/l) et la thrombocytose. Le pipoproman est une alternative. Lanagrlide seul ou associ lun des produits ci-dessus traite plus spcifiquement la thrombocytose. Le melphalan peut senvisager dans les cas rfractaires. La cladribine a t employe chez des patients volus avec une efficacit limite et variable (B).
c) Landrognothrapie et notamment le danazol ( la dose de 600 800 mg/j) peut amliorer les cytopnies (anmie dans 1/3 des cas, thrombopnie dans la moiti des cas) avec une toxicit rduite et rversible et un dlai defficacit prolong (3 6 mois).
d) La corticothrapie ( la dose initiale de 0.5 1mg/kilo/j) est plus rapidement efficace sur les cytopnies (dans 1/3 des cas) mais saccompagne souvent dune cortico-dpendance ncessitant le maintien de petites doses ultrieures.
e) La splnectomie est envisager en cas de splnomgalie massive, symptomatique, accompagne de cytopnies (hypersplnisme), aprs chec des traitements mdicaux. Il est impratif deffectuer au pralable une valuation isotopique de lhmatopose mdullaire rsiduelle afin dobjectiver les rares formes aplasiques pures pour lesquelles lintervention est contre-indique. Une splnectomie sur ce terrain est toujours dlicate et requiert une quipe chirurgicale entrane ainsi quune collaboration sans faille entre anesthsistes, chirurgiens et hmatologistes pour grer les complicatons post-opratoires, pour la plupart prvisibles. La morbidit post-opratoire reste importante, lie surtout une inflation cellulaire responsable de complications thrombo-emboliques et justifiant la reprise prcoce de lhydroxyure.
f) La radiothrapie est devenue demploi exceptionnel: irradiation splnique petites doses lorsque la chirurgie est contre-indique, irradiation de foyers dhmatopose ectopique.
Actuellement, seules les formes symptomatiques doivent tre traites afin damliorer la qualit de vie. Les formes asymptomatiques sont surveiller.
Aucune tude na dmontr ce jour damlioration de la survie par le traitement, en dehors de la greffe de progniteurs hmatopotiques allogniques, seule thrapeutique curative.
Les dcisions sont individuelles et trs dpendantes de lexprience de chaque mdecin en labsence de protocole tabli.
2. La greffe de moelle osseuse (ou de progniteurs hmatopotiques)
a) Lallogreffe est le seul traitement curateur qui puisse tre propos actuellement aux patients atteints de MP[7,8]; ses modalits sont affaire de services spcialiss. En considrant lensemble des patients rapports dans les tudes disponibles, elle offre une probabilit de survie 5 ans de la greffe aux alentours de 50 % (A) mais, lorsque les patients sont proposs la greffe de faon optimise, ces rsultats atteignent 75 % avec des donneurs HLA identiques de la fratrie. Le greffon allognique peut provenir dun membre de la fratrie HLA compatible ou dun donneur non apparent HLA compatible. Le conditionnement utilis peut tre myloablatif ou non.
Cest la mortalit engendre par la procdure de greffe, davantage que les rechutes de la maladie, qui est responsable de la majeure partie des checs des greffes allogniques dans cette indication. Cette mortalit lie la greffe est dautant plus importante que la maladie est un stade avanc et le patient g au moment de la greffe.
b) Une greffe allognique est le plus souvent indique chez les patients de moins de 65 ans (conditionnements myloablatifs ou dintensit rduite), prsentant un score pronostique intermdiaire ou lev selon Dupriez [4] ou Cervantes et al [6], c'est--dire lorsque leur survie mdiane estime est infrieure 4 ans. Compte tenu du fait que les principaux facteurs permettant dvaluer le pronostic des patients non greffs peuvent aussi tre appliqus pronostiques quant la survie des patients greffs, il semble recommandable de proposer rapidement la greffe aux patients venant dacqurir lun des facteurs pronostiques suivants: anmie avec hmoglobine <10 g/dL ou ncessit de transfusions de concentrs rythrocytaires, mylofibrose de grade III, anomalie cytogntique clonale, ou thrombopnie.
Compte tenu des progrs raliss dans le domaine du typage HLA et dans celui de la prise en charge des patients greffs partir de donneurs non apparents, il parait raisonnable de proposer la greffe en labsence de donneur HLA identique de la fratrie si lon dispose dun donneur non apparent HLA compatible 10/10 voire 9/10.
Lge physiologique des patients, la prsence de comorbidits et lexprience du centre greffeur sont les principaux lments du choix entre conditionnement myloablatif et conditionnement dintensit rduite. En 2006, la barrire d'ge entre les deux types de conditionnement semble se situer autour de 50 ans dans cette indication.
c) La splnectomie pr-greffe est souvent discute chez les patients atteints de MP du fait du risque suspect dchec de prise du greffon par squestration splnique des cellules souches hmatopotiques allogniques, surtout sil existe une importante splnomgalie. Compte tenu de labsence de donnes prospectives sur de larges sries de malades, cette option peut tre propose pour acclrer la rcupration hmatopotique ou lefficacit des transfusions pendant la priode daplasie induite, notamment lors dun conditionnement myloablatif.
d) Lautogreffe na pas donn de rsultat probant. Elle nest pas curative et non recommande.
3. Les autres traitements rcents
a) Linterfron-alpha recombinant classique tait mal tolr et souvent interrompu avant de manifester une quelconque efficacit. La forme pgyle et notamment le peginterfron alpha-2a (Pgasys) bnficie dune bonne tolrance et peut tre appliqu (hors AMM) avec succs (B) raison de 135 180 g/semaine aux patients atteints de formes prolifratives (hyperleucocytose, thrombocytose, volumineuse splnomgalie).
b) Les rythropotines recombinantes sont efficaces sur lanmie dans plus de la moiti des cas (A), le facteur prdictif de bonne rponse est une concentration dEpo srique infrieure 125 mUI/ml [10] .
c) Le thalidomide et ses drivs (lnalidomide, pomalidomide) se montrent efficaces sur les cytopnies dans 30 50 % des cas dans un dlai rapide, moins de 3 mois (A). Pour le thalidomide, la posologie recommande est faible (50 100 mg/jour), ce qui rduit la toxicit, et lassociation avec une corticothrapie faible dose est prconise [8,10]. Le lnalidomide manifeste une toxicit hmatologique qui peut tre ventuellement limitante.
Les inhibiteurs de tyrosine kinase, de farnsyl-transfrase ou du protasome se sont avrs inefficaces voire toxiques.
Les essais prliminaires avec des antagonistes de JAK2 ont donn des rsultats dcevants: si une rduction rapide et spectaculaire de la splnomgalie est frquente, lanmie ou les autres cytopnies ne sont nullement amliores, mme avec prolongation du traitement. Les inhibiteurs dhistone dactylase pourraient se montrer plus efficaces.
En conclusion, la MP est une maladie rare et complexe. Son suivi ncessite une prise en charge hmatologique spcialise afin de dcider du traitement le plus appropri et du dbut dinstauration de celui-ci, et aussi afin de regrouper les patients pour mieux les tudier, les inviter participer des essais cliniques, et terme, leur proposer des thrapeutiques susceptibles de prolonger leur survie.
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Mylome Multiple (MM)
A - DIAGNOSTIC
Le diagnostic de mylome multiple (MM) implique les examens suivants:
1. Hmogramme avec frottis sanguin, cratininmie et calcmie.
2. Mylogramme ( prfrer la biopsie mdullaire, rarement ncessaire): mise en vidence dune infiltration plasmocytaire quantitativement ((10%) et/ou qualitativement anormale.
3. Etude immunochimique: rponse sur llectrophorse (EP) et limmuno-lectrophorse ou immuno-fixation des protides sanguins et urinaires. Les buts de cette tude sont la dtection, la caractrisation et la quantification dune immunoglobuline (Ig) monoclonale. Llectrophorse permet, dans la majorit des cas, une valuation correcte, suffisante pour le suivi, du taux de lIg monoclonale. Le dosage pondral de celle-ci par nphlmtrie ou immuno-diffusion radiale, peu fiable, ne doit pas tre effectu. Limportance de la diminution du taux des Ig polyclonales normales est trs habituellement apprciable par la seule lectrophorse. Un dosage des classes dIg (hors celle de lIg monoclonale) est souvent ralis, mme sil nest pas indispensable. Le dosage des chanes lgres libres est un nouvel examen surtout utile, ce jour, pour le suivi de certaines formes de la maladie (cf infra).
4. Bilan radiologique du squelette axial.
Il comprend, la recherche de lsions le plus souvent lytiques, les radiographies suivantes: crne F+P, rachis cervical, dorsal et lombaire F+P, bassin F, thorax F+P et grils costaux, humrus et fmurs F. La scintigraphie osseuse, moins performante que les radiographies standard, nest pas indique.
B CLASSIFICATION
1. Les critres de diagnostic et de mise en route du traitement ont t dfinis par lInternational Myeloma Working Group. [1]
2. Le diagnostic de MM asymptomatique justifie, titre pronostique, une imagerie en rsonance magntique nuclaire (IRM) du rachis, recherchant dventuelles lsions infra-radiologiques. Lintrt dune tomographie mission de positons (TEP) dans cette indication nest pas document. Lapport pronostique du dosage des chanes lgres libres nest pas tabli.
3. Devant un MM symptomatique:
Une IRM nest justifie que lorsquil existe une suspicion clinique de complication type de compression mdullaire ou radiculaire.
Sont requis, titre pronostique:
- Dosage de (2microglobuline srique ((2m), LDH, C-ractive protine et albuminmie. Une nouvelle classification pronostique, lIndex Pronostique International, a t rcemment publie partir des dosages de la (2m et de lalbumine srique, et supplantera peut-tre dans les annes venir la classification de Durie et Salmon. [2,3]
Etude cytogntique des plasmocytes purifis, avec recherche des anomalies suivantes: translocation 4;14 (t(4;14)(p16;q32)(, dltion totale ou partielle du chromosome 13 (del(13)(, dltion 17p (del(17p)(.
C - TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE ET SUIVI
1. Les MM asymptomatiques ne doivent pas tre traits demble. [2,3]
2. Les MM symptomatiquesdoivent tre traits:
Avant 65 ans, par un traitement intensif suivi dautogreffe. [4-6] Le schma de rfrence associe:
Un traitement dinduction par le bortezomib (Velcade) et de fortes doses de corticodes (dexamthasone orale). Cette association peut tre ce jour considre comme une rfrence, ayant dmontr sa supriorit sur linduction historique VAD. [7] La chimiothrapie de type VAD (vincristine, adriamycine en perfusion continue et dexamthasone) doit maintenant tre abandonne. Dautres traitements dinduction incorporant des nouvelles molcules (thalidomide, bortezomib, lnalidomide) sont possibles.
Le prlvement de cellules souches du sang priphrique (CSP), aprs mobilisation par endoxan et/ou G-CSF.
Un traitement par melphalan: 200 mg/m2 suivi de la rinjection des CSP.
Deux traitements intensifs successifs pourraient avoir un intrt chez les patients en rponse insuffisante lissue du traitement dinduction et dun premier traitement intensif. [8]
Lintrt des traitements intensifs est surtout dmontr pour les malades les plus jeunes. Lexistence de pathologies associes peut faire prfrer une chimiothrapie conventionnelle, surtout lorsque le malade a plus de 60 ans.
Aprs 65 ans, par une chimiothrapie conventionnelle associant melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) ou melphalan, prednisone et bortezomib (Velcade) (MPV). [9-12] Ces traitements ont dmontr leur supriorit sur lassociation historique melphalan-prednisone (MP). Les combinaisons MPT et MPV ont une autorisation europenne dans le MM au diagnostic chez les patients non ligibles pour le traitement intensif. La chimiothrapie est dlivre au rythme dune cure toutes les 6 semaines et maintenue habituellement jusqu un total de 9 12 cures. La chimiothrapie MP peut rester indique pour une minorit de patients prsentant des co-morbidits svres empchant la prescription de MPT ou MPV. Dautres associations incluant des nouvelles molcules sont en cours dvaluation, notamment melphalan, prednisone et lnalidomide (Revlimid) (MPR), et lnalidomide (Revlimid() et dexamthasone (RD). Les polychimiothrapies base dalkylants utilises dans le pass (VMCP, VMBCP, VMCP/VBAP) doivent tre abandonnes comme traitement de premire ligne.
3. Chez les patients dont la maladie a pu tre stabilise par le traitement initial (phase de plateau), la rgle est dinterrompre tout traitement anti-tumoral. Un traitement dentretien par interfron nest habituellement plus propos. Un traitement de consolidation par thalidomide faible posologie (la posologie de 100 mg/jour semblant suffisante) jusquau plateau, ou pour une dure nexcdant pas 1 an et pourrait tre justifi chez des patients nayant pas obtenu au moins une trs bonne rponse partielle lissue du traitement intensif avec autogreffe. [13] Il ny a pas ce jour de preuve de lefficacit dun traitement dentretien aprs chimiothrapie conventionnelle. Lintrt dun traitement dentretien par le thalidomide, le bortezomib ou le lnalidomide est en cours dtude.
4. Un traitement par bisphosphonate, pour prvention des vnements osseux, doit tre propos tous les patients ayant une atteinte osseuse, en association la chimiothrapie. Il peut tre interrompu lorsque le traitement initial a permis dobtenir une bonne rmission. Il devra tre repris la rechute. La description rcente d'ostoncroses des machoires avec les amino-bisphosphonates est l'origine de nouvelles recommandations. [14]
5. Lrythropotine recombinante peut tre prescrite certains patients, en association la chimiothrapie, pour traiter ou prvenir lanmie.
6. Le traitement symptomatique reste essentiel (prise en charge urgente des infections, traitement de la douleur, prvention de linsuffisance rnale, radiothrapie localise sur une lsion osseuse invalidante ou menaante...).
D - CRITERES DE REPONSE ET PROGRESSION
Les critres de rponse et progression ont t dfinis par lInternational Myeloma Working Group [15] et ont fait lobjet dune mise jour rcente. [16]
E - TRAITEMENT DES MYELOMES EN RECHUTE
1. Les diffrentes options
a) Abstention thrapeutique avec surveillance, dans les formes lentement volutives (smouldering relapse des auteurs anglo-saxons).
b) Chimiothrapie base dalkylants, de type melphalan-prednisone.
c) Hautes doses de corticodes, dexamthasone ou mthyl prednisolone, seuls ou associs une chimiothrapie (VAD, VAMP).
d) Chimiothrapie intensive, melphalan haute dose suivie dautogreffe de CSP.
e) Bortezomib seul ou associ la dexamthasone ou une chimiothrapie (melphalan-prednisone-bortezomib, anthracycline-bortezomib). Le bortezomib en monothrapie a une autorisation europenne dans lindication MM en rechute, y compris la premire rechute. [17,18]
f) Lnalidomide associ la dexamthasone. Cette association a une autorisation europenne dans lindication MM en rechute, y compris la premire rechute. [19,20]
g) Thalidomide seul ou associ la dexamthasone ou une chimiothrapie [21,22] Actuellement non enregistr dans cette indication.
2. Recommandations en premire rechute
Il ny a pas actuellement de traitement standard pour une rechute / progression de MM. Dans les tudes phase III randomises testant les nouvelles molcules (bortezomib et lnalidomide), le bras contrle tait la dexamthasone seule, mais ce traitement nest pas, en Europe, considr comme un standard.
La dcision thrapeutique dpend de plusieurs paramtres:
- Age du malade (+/- 65 ans)
- Traitements antrieurement reus
- Dure de la premire rmission et circonstances de la rechute (sous traitement ou aprs arrt du traitement)
- Disponibilit de cellules souches hmatopotiques
- Etat gnral, co-morbidits
Les traitements adjuvants et symptomatiques (C 4, 5, 6) restent essentiels.
a) Place de lautogreffe en premire rechute
Pour les patients de plus de 65 ans: lautogreffe nest pas recommande.
Pour les patients de moins de 65 ans: lautogreffe en premire rechute peut tre envisage dans les conditions suivantes:
- Patients qui, bien que ne prsentant pas de contre-indication lautogreffe, nen ont pas bnfici en premire ligne. Dans ce cas, la survie est la mme que chez les malades ayant reu une autogreffe en premire intention.
- Rechute plus dun an aprs une premire autogreffe
- Lautogreffe ne doit tre ralise que si le nombre de cellules souches hmato-potiques CD34+ est suprieur 2 x 106 / kg.
b) Place de lallogreffe en premire rechute
Lallogreffe peut tre propose si le patient a un donneur HLA identique (familial ou donneur de fichier). Les techniques de conditionnement attnu doivent tre prfres au conditionnement myloablatif qui entrane une lourde mortalit chez les malades en rechute aprs un traitement intensif (autogreffe). Lallogreffe conditionnement attnu peut tre propose jusqu 65 ans, et uniquement si le traitement pralable a permis de rduire la masse tumorale.
La squence autogreffe allogreffe conditionnement attnu a donn des rsultats encourageants court terme.
c) Les traitements conventionnels en premire rechute
En premire rechute, le bortezomib, le lnalidomide ou le thalidomide peuvent tre utiliss, seuls ou en association avec la dexamthasone et/ou la chimiothrapie. Les associations thalidomide ou lnalidomide et dexamthasone (ou plus complexes) induisent un risque de thrombose veineuse profonde et justifient un traitement anti-thrombotique prophylactique.
Les associations thalidomide ou lnalidomide et bortezomib (VTD ou VRD) sont actuellement values dans des protocoles de recherche clinique.
3. Rechutes ultrieures
a) Le thalidomide, le bortezomib et le lnalidomide donnent environ 30% de rponses chez des patients lourdement prtraits et sont souvent utiliss ce stade. Le choix dpend notamment des traitements antrieurs (efficacit, toxicit). Des combinaisons incluant ces nouvelles molcules, les corticodes, les anthracyclines, les alkylants sont possibles.
b) Aprs utilisation des molcules disponibles, les rechutes peuvent faire lobjet dtudes de phase I/II.
c) Les traitements adjuvants et symptomatiques restent essentiels. ADDIN EN.CITE Attal1996585817Attal, M.Harousseau, J. L.Stoppa, A. M.Sotto, J. J.Fuzibet, J. G.Rossi, J. F.Casassus, P.Maisonneuve, H.Facon, T.Ifrah, N.Payen, C.Bataille, R.Department of Hematology, Hopital Purpan, Toulouse, France.A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du MyelomeN Engl J MedN Engl J Med91-73352AdultAntineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/*administration & dosage*Bone Marrow TransplantationCarmustine/administration & dosageCombined Modality TherapyCyclophosphamide/administration & dosageDisease-Free SurvivalDoxorubicin/administration & dosageFemaleHumansMaleMelphalan/administration & dosageMiddle AgedMultiple Myeloma/drug therapy/mortality/*therapyMultivariate AnalysisPrednisone/administration & dosageProspective StudiesSalvage TherapySurvival AnalysisVincristine/administration & dosage1996Jul 118649495http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8649495 Fermand200511311317Fermand, J. P.Katsahian, S.Divine, M.Leblond, V.Dreyfus, F.Macro, M.Arnulf, B.Royer, B.Mariette, X.Pertuiset, E.Belanger, C.Janvier, M.Chevret, S.Brouet, J. C.Ravaud, P.Immuno-Hematology Unit and Department of Biostatistics, Hopital Saint Louis, Paris, France. jpfermand@yahoo.frHigh-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-AutogreffeJ Clin OncolJ Clin Oncol9227-332336Age FactorsAgedAntineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/*therapeutic useBusulfan/administration & dosageCyclophosphamide/administration & dosageDose-Response Relationship, DrugDrug Administration ScheduleFemaleHumansMaleMelphalan/administration & dosageMiddle AgedMultiple Myeloma/*drug therapy*Peripheral Blood Stem Cell TransplantationPrednisone/administration & dosageTransplantation, AutologousTreatment OutcomeVincristine/administration & dosage2005Dec 2016275936http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16275936 Child200312312317Child, J. A.Morgan, G. J.Davies, F. E.Owen, R. G.Bell, S. E.Hawkins, K.Brown, J.Drayson, M. T.Selby, P. J.Academic Unit of Haematology and Oncology, Cancer Research United Kingdom Clinical Centre, University of Leeds, Leeds, United Kingdom. tony.child@leedsth.nhs.ukHigh-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myelomaN Engl J MedN Engl J Med1875-8334819AdultAgedAntineoplastic Agents, Alkylating/*administration & dosageAntineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/*administration & dosageCarmustine/administration & dosageCause of DeathCombined Modality TherapyCyclophosphamide/administration & dosageDoxorubicin/administration & dosageFemale*Hematopoietic Stem Cell TransplantationHumanMaleMelphalan/*administration & dosageMiddle AgedMultiple Myeloma/drug therapy/mortality/*therapyPrognosisSupport, Non-U.S. Gov'tSurvival Analysis2003May 812736280http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12736280 [4-6]
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POLYGLOBULIE PRIMITIVE OU MALADIE DE VAQUEZ (PV)
A - Dfinition et gnralits
La maladie de Vaquez ou polyglobulie primitive ou polycythemia vera en anglais (PV) est un syndrome myloprolifratif rsultant de lexpansion clonale dune cellule-souche hmatopotique pluripotente, lorigine dune prolifration non rgule du tissu mylode prdominant sur la ligne rythrocytaire.
Son incidence est faible, de lordre de 2 3 cas pour 100.000 habitants/an. Il sagit dune pathologie du sujet g avec un ge mdian au diagnostic proche de 60 ans. Trs rare avant 40 ans, elle est tout fait exceptionnelle chez lenfant. Le sex ratio est voisin de 1.
La pathognie de la PV est longtemps reste inexplique, jusquau printemps 2005, o plusieurs groupes de chercheurs ont dcrit la prsence, dans les cellules mylodes des patients atteints, dune mutation unique rcurrente et activatrice dans le gne de la Janus Kinase JAK2. Cette mutation JAK2V617F confre aux lignes cellulaires une hypersensibilit et une indpendance vis--vis de diverses cytokines dont lrythropotine. Retrouve dans plus de 90% des cas de PV (et dans la moiti des cas de thrombocytmie essentielle et de mylofibrose primitive), elle a ouvert la voie un diagnostic molculaire de la PV.
B - Circonstances de dcouverte
La dcouverte de la maladie est le plus souvent fortuite, devant la constatation lhmogramme dune augmentation de lhmoglobine, de lhmatocrite et des globules rouges.
Des signes fonctionnels traduisant lhyperviscosit sanguine peuvent attirer lattention. Le prurit aquagnique et les crises rythromlalgiques sont inconstants mais trs vocateurs.
Une complication thrombotique, veineuse ou plus rarement artrielle, peut galement tre rvlatrice. Les thromboses des veines portes ou des veines sus-hpatiques (syndrome de Budd-Chiari) sont frquentes.
C - Diagnostic
Les paramtres dterminants lhmogramme qui permettent dvoquer, voire daffirmer, lexistence dune polyglobulie sont les augmentations conjointes de lhmatocrite, du nombre de globules rouges et du taux dhmoglobine.
Au-del de 56 % dhmatocrite chez la femme et de 60 % chez lhomme, la polyglobulie est certaine. Entre 48 % et 56 % chez la femme et entre 52 % et 60 % chez lhomme, une tude isotopique de la masse sanguine est ncessaire afin daffirmer une polyglobulie vraie et dliminer une hmoconcentration. Lon parlera de polyglobulie vraie si le volume globulaire total dpasse de plus de 25 % la valeur thorique normale. Le volume plasmatique total est quant lui souvent un peu augment dans la PV.
La dcouverte rcente de la mutation JAK2V617F apporte une contribution dcisive au diagnostic de la PV puisquelle est retrouve dans plus de 90% des cas. La recherche de cette mutation par les techniques de biologie molculaire doit donc tre rapidement ralise pour confirmer une PV et liminer une polyglobulie secondaire.
Si la recherche de la mutation JAK2V617F se rvle ngative, le diagnostic de PV doit alors sappuyer sur les critres habituels:
Prsence dune splnomgalie, palpable dans environ un tiers des cas, retrouve plus souvent aprs recours lchographie abdominale.
Existence dune polynuclose neutrophile et/ou dune hyperplaquettose, retrouves chacune dans environ la moiti des cas.
Formation spontane de colonies rythrocytaires endognes traduisant lhypersensibilit l'rythropotine. Cette technique, qui peut tre effectue sur prlvement sanguin, est de ralisation dlicate et de standardisation difficile. Elle revt cependant un grand intrt dans des mains exprimentes.
Taux drythropotine srique abaiss voire normal.
Prsence dune autre mutation de JAK2 que la V617F(mutations situes dans lexon 12 du gne, dcrites en 2007, et qui pourraient expliquer la majorit des PV V617F ngatives).
La prsence dune autre anomalie clonale acquise, recherche en cytogntique classique sur moelle osseuse, peut aider au diagnostic des rares cas non muts en JAK2.
Laspect histologique mdullaire peut tre vocateur en montrant une hyperplasie des trois lignes mylodes avec amas de mgacaryocytes plomorphes et densification de la rticuline, mais la reproductibilit entre observateurs est souvent imparfaite.
En labsence de tout lment en faveur dune myloprolifration, les diverses tiologies de polyglobulie secondaire devront alors tre passes en revue. La ngativit de cette enqute, aussi exhaustive que possible, aboutira au diagnostic dattente drythrocytose pure.
En intgrant la mutation JAK2V617F, Campbell et Green proposent ds 2005 une classification diagnostique rvise de la PV (Tableau 1). Cette classification reprend presque exactement celle du PVSG de 1996 et, contrairement celle de lOMS 2001, ne fait pas tat de lhistologie mdullaire et considre la prsence de colonies rythrocytaires endognes comme un critre mineur. Lon peut sinterroger par ailleurs sur les seuils de lhyperplaquettose et de la polynuclose neutrophile, qui paraissent bas pour les plaquettes et au contraire levs pour les polynuclaires. Une volution des critres diagnostiques OMS 2001 a t propose en 2007-2008, intgrant cette fois lensemble des mutations de JAK2 (Tableau 2).
D - Evolution et complications
Le risque immdiat entran par la PV est dordre thrombotique, veineux ou artriel. Ce risque est major par un ge suprieur 60 ans, des antcdents de thrombose ou lassociation aux autres facteurs de risque cardiovasculaire habituels. Il est surtout imputable lhyperviscosit sanguine, elle-mme corrle lhmatocrite, mais dautres facteurs peuvent tre incrimins comme un syndrome dactivation plaquettaire, souvent associ un syndrome dactivation leucocytaire et des altrations des cellules endothliales vasculaires.
Lvolution de la PV peut par ailleurs se faire vers deux types de transformations hmatologiques: la mylofibrose secondaire et la transformation en leucmie aigu.
La mylofibrose secondaire donne lieu de faon lentement progressive et aprs de longs dlais dobservation un tableau superposable celui de la mylofibrose primitive. Pouvant sans doute tre considre comme lvolution naturelle de la PV, elle est facilite pour certains auteurs par une carence martiale prolonge, induite par des saignes au long cours, tandis que la stricte normalisation de la numration plaquettaire, en permanence, en retarderait lapparition.
La transformation en leucmie aigu est souvent prcde par une phase de mylodysplasie. Son incidence est de lordre de 10 % 15 % partir de la dixime anne chez les patients soumis aux agents cytorducteurs habituels et cette incidence continue crotre avec le temps. Sa survenue est clairement facilite par des agents mutagnes comme le radiophosphore ou la plupart des alkylants qui ne doivent plus tre quexceptionnellement utiliss. Le risque dinduction leucmogne de lhydroxyure ou du pipobroman est par contre moins avr et ces produits interviendraient surtout en slectionnant les formes de PV les plus volutives et donc les plus susceptibles de subir une volution leucmique spontane.
E - Objectifs du traitement
Le contrle du risque thrombotique est lobjectif principal. Il passe imprativement par la stricte normalisation de lhmatocrite qui doit tre maintenu en permanence infrieur 45%. De mme, il est ncessaire dabaisser en permanence la numration plaquettaire au-dessous de 450.000/mm3.
Ce rsultat doit tre obtenu en vitant les procds thrapeutiques reconnus comme facilitant les transformations hmatologiques.
La dfinition du traitement optimum de la PV se heurte des difficultsrsultant du manque dessais thrapeutiques randomiss rcents portant sur des effectifs suffisants pendant des dlais dobservation suffisamment longs.
F - Stratgie Thrapeutique
Si le principe des saignes en urgence nest pas discutable pour des hmatocrites trs levs, leur poursuite en tant que traitement de fond de la PV est beaucoup plus contestable.
En effet, elles ne contrlent quimparfaitement le risque thrombotique en raison du caractre de plus en plus alatoire de leur ralisation au fil du temps, de laggravation de lhyperplaquettose imputable au dveloppement dune carence martiale profonde quil convient pourtant de respecter et, de faon plus gnrale, de labsence dimpact sur les facteurs cellulaires thrombognes. Certes, leur risque dinduction leucmogne est trs faible. Par contre, il est possible quelles acclrent lvolution vers la mylofibrose.
Il a t rcemment dmontr (tude ECLAP) que laspirine faible dose et en continu reprsentait un traitement adjuvant utile du risque thrombotique dans la PV.
Il apparat trs important par ailleurs de contrler minutieusement, chez ces patients, tous les facteurs de risque cardiovasculaire habituels associs.
Le traitement mylofreinateur repose dans la plupart des cas sur lhydroxyure ou le pipobroman, aux modalits daction trs comparables. Ces produits ncessitent un traitement dentretien continu, la dose la plus faible possible, aprs la normalisation de lhmatocrite et de la numration plaquettaire obtenue dans la quasi totalit des cas. Ils sont bien tolrs, mme si le pipobroman, qui contrle mieux la numration plaquettaire que lhydroxyure, a pu se rendre exceptionnellement responsable daplasies mdullaires graves.
Les interfrons recombinants alpha avaient montr une bonne efficacit en terme de rponse hmatologique dans les syndromes myloprolifratifs bcr-abl ngatif et dans la PV en particulier, mais leur utilisation au long cours tait trs limite par des effets secondaires importants. Une forme pgyle dinterfron alpha (peginterfron alpha-2a), mieux tolre, a rcemment fait lobjet dune tude de phase II dans la PV, confirmant son efficacit hmatologique et sa bonne tolrance clinique. Dans cette tude, une rponse molculaire a pour la premire fois t observe, grce un suivi molculaire en PCR du pourcentage dallles muts JAK2V617F. Linterfron alpha pgyl exercerait ainsi un effet thrapeutique cibl sur le clone malindans la PV. Dautres tudes, notamment randomises, sont nanmoins ncessaires pour affirmer la supriorit de ce mdicament sur les mylofreinateurs historiques.
Enfin, actuellement, des molcules de type inhibiteur de tyrosine kinase, plus ou moins spcifiques de JAK2, dj utilises dans dautres indications ou en cours de dveloppement, sont testes dans la PV et les autres syndromes myloprolifratifs bcr-abl ngatifs dans le cadre dessais thrapeutiques pour linstant rservs aux phases avances de la maladie. Ces traitements innovants reprsentent une voie importante de recherche et pourraient, dici quelques annes, remplacer les traitements actuels.
Lensemble de ces mesures doit mnager dans les tranches dge habituelles de la PV une esprance de vie sensiblement identique celle dune population tmoin en minimisant considrablement lincidence des complications thrombotiques. La surveillance attentive dont ces malades font gnralement lobjet joue aussi un rle prpondrant.
G - Recommandations thrapeutiques
1. Traitement durgence
But: rduction rapide de lhyperviscosit sanguine corrle llvation de lhmatocrite.
Repose sur les saignes: 300 400 ml, 1 jour sur 2 ou sur 3, jusqu correction de lhmatocrite.
2. Traitement de fond
Buts: maintenir de faon permanente lhmatocrite < 45% et la numration plaquettaire < 450.000/mm3.
Si malade de plus de 50 ans: hydroxyure ou pipobroman.
Si malade de moins de 50 ans et dpourvu dantcdent thrombotique: inclusion possible dans un protocole faisant appel un interfron alpha pgyl.
Aspirine: 100mg/j.
Contrle strict des facteurs de risque cardiovasculaire associs: tabac, diabte, hypertension artrielle, hypercholestrolmie, obsit.
NB. Si sujet trs g ou esprance de vie rduite ou incapable de se plier un traitement rgulier et sa surveillance: une cure de radiophosphore peut tre autorise.
3. Suivi
Lessentiel de la surveillance sera assur domicile par le mdecin traitant aprs que lui ait t remis, ainsi quau malade, un protocole crit prcisant les modalits dadministration du traitement mylofreinateur. Une fois la posologie dentretien de lhydroxyure ou du pipobroman fixe, une surveillance mensuelle de lhmogramme est suffisante.
Ces patients doivent tre revus priodiquement en consultation spcialise, tous les 6 mois ou tous les ans, afin de sassurer de la bonne observance du traitement et de labsence de survenue de signes vocateurs dune transformation hmatologique (dveloppement dune splnomgalie, apparition de cytopnies ne sexpliquant pas par un surdosage thrapeutique, apparition dune rythromylmie).
4. Traitement des complications
Dexceptionnelles aplasies mdullaires durables ont t dcrites avec le pipobroman et rpondent au traitement immunosuppresseur (srum antilymphocytaire ( ciclosporine).
Les complications thrombotiques seront prises en charge par les spcialistes dorganes concerns, les modalits du traitement anticoagulant tant dfinies avec les hmatologistes et le traitement de fond adapt par ceux-ci si ncessaire.
Les mesures thrapeutiques en cas de dveloppement dune mylofibrose secondaire ne diffrent pas de celles prconises en cas de mylofibrose primitive.
Les transformations leucmiques aigus sont de trs mauvais pronostic. Lallogreffe de cellules souches hmatopotiques reprsente le seul procd thrapeutique potentiellement curateur mais ne peut tre que rarement propose dans les tranches dge habituelles de la PV vieillie.
Tableau 1. Proposition de modification des critres diagnostiques de la maladie de Vaquez. Campbell et Green. ASH 2005.Critres majeursA1 =Volume globulaire total isotopique > 25% du volume globulaire total thorique, ou hmatocrite ( 56% chez la femme ou ( 60% chez lhomme.A2 =
A3 =
A4=Elimination dune polyglobulie secondaire (SaO2 >92%, absence dlvation du taux drythropotine srique).
Splnomgalie palpable.
Prsence de la mutation JAK2V617F ou dune autre anomalie cytogntique clonale acquise dans les cellules hmatopotiques (en dehors du rarrangement bcr/abl).Critres mineursB1 =
B2 =
B3 =
B4 =Hyperplaquettose > 400.000/mm3
Polynuclose neutrophile > 10.000/mm3 (>12.500/mm3 chez des fumeurs).
Splnomgalie radiologique
Colonies rythrocytaires endognes ou diminution du taux drythropotine srique.Diagnostic:A1 + A2 + un autre critre A
ou
A1 + A2 + deux critres B.
Tableau 2: Evolution des critres diagnostique de PVCritres du PVSG modifis par Pearson en 1996Critres de lOMS 2001Proposition de modification des critres de lOMS (2008)Critres majeurs (A)A1: VGI > 25% de la valeur thorique ou Ht >60% chez lhomme, 56% chez la femme
A2: Pas de cause de polyglobulie secondaire
A3: Splnomgalie clinique
A4: Marqueur de clonalit
A1: VGI > 25% de la valeur thorique ou Hb >18.5 g/dl chez lhomme, 16.5 g/dl chez la femme
A2: Pas de cause de polyglobulie secondaire
A3: Splnomgalie
A4: Anomalie cytogntique clonale (sauf chromosome Ph1)
A5: Pousse spontane de colonies rythroblastiques en cultureA1: ( Hb ou ( Ht (*) ou (VGI > 25% de la valeur thorique
A2: Mutation V617F JAK2 ou similaire (i.e. mutation exon 12 de JAK2)
Critres mineurs (B)B1: Thrombocytose > 400G/L
B2: Hyperleucocytose PNN (PNN >10G/L)
B3: Splnomgalie radiologique
B4: Pousse spontane de colonies rythroblastiques en culture ou Epo srique basseB1: Thrombocytose > 400 G/L
B2: Hyperleucocytose > 12 G/L
B3: Panmylose avec prolifration rythrode et mgacaryocytaire la biopsie mdullaire
B4: Epo srique basseB1: Myloprolifration des 3 lignes la biopsie mdullaire
B2: Epo srique basse
B3: Pousse spontane de colonies rythroblastiques en culture
Diagnostic de PV pos si: A1 + A2 + 1 autre critre A
ou
A1 + A2 + 2 critres BA1 + A2 + 1 autre critre A
ou
A1 + A2 + 2 critres BLes 2 critres majeurs + 1 critre mineur
ou
Le premier critre majeur et 2 critres mineursPVSG: Polycythemia Vera Study Group; OMS: Organisation mondiale de la Sant; PNN: polynuclaires neutrophiles; Epo: rythropotine; VGI: volume globulaire isotopique.
(*): ( Hb ou ( Ht dfinis ainsi: Hb >18,5 g/dl (homme) ou >16,5 g/dl (femme); ou Hb ou Ht > 99th percentile des valeurs thoriques pour lge, le sexe, et laltitude de rsidence; ou Hb >17 g/dl (homme) ou >15 g/dl (femme) si associ avec une augmentation confirme de 2 g/dl par rapport aux valeurs habituelles qui ne peut tre attribue la correction dune carence martiale.
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SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES (SMD)
Les SMD sont des affections clonales de cellules souches pluripotentes ou mylodes caractrises par une hmatopose inefficace responsable de cytopnies sanguines qui contrastent avec une moelle gnralement riche. De plus, les SMD voluent frquemment en leucmie aigu mylode (LAM). Ils prdominent chez les sujets gs avec une mdiane dge de lordre de 70 ans. Leur incidence est de 4 5 pour 100.000 personnes et par an.
Ce texte sefforce dtre un consensus entre hmatologistes cliniciens et biologistes franais sur les examens effectuer devant un SMD suspect ou confirm, les classifications et le traitement.
A - Bilan diagnostique
Linterrogatoire et lexamen clinique rechercheront lanciennet des cytopnies, un agent tiologique ventuel (radiothrapie, chimiothrapie, exposition professionnelle, notamment aux drivs du benzne ou aux radiations ionisantes, pouvant donner lieu indemnisation), des signes de pathologie dysimmunitaire frquemment associs (polychondrite, vascularite..), le retentissement clinique des cytopnies, lexistence de tumfactions des organes hmatopotiques superficiels (splnomgalie principalement).
Sur le plan biologique, sont considrs comme indispensables les examens suivants:
Hmogramme avec rticulocytes et examen des frottis sanguins.
Mylogramme avec dcompte du pourcentage de blastes, valuation de la dysmylopose et coloration de Perls.
Caryotype mdullaire avec, en cas dchec (<20 mitoses), tude en FISH la recherche dune monosomie 7 et dune trisomie 8 chez les sujets jeunes, ou dune dltion 5q si le tableau hmatologique est vocateur.
Ces examens seront rpts en cas dvolutivit.
Dosage srique drythropotine (Epo) dans les formes risque faible ou intermdiaire.
Une ferritinmie et des examens vise de diagnostic diffrentiel ou pour liminer une cause associe danmie (carence en fer, carence en B12 ou en folates, insuffisance rnale, hpatite, syndrome inflammatoire, hypothyrodie, pic monoclonal).
recherche de la mutation JAK 2, frquemment positive dans les anmies rfractaires sidroblastiques avec thrombocytose
Par ailleurs:
La biopsie mdullaire nest considre comme indispensable que si laspiration mdullaire nest pas concluante, ne permettant notamment pas dliminer notamment une aplasie ou une mylofibrose.
Le typage HLA est recommand chez tous les patients de moins de 65 ans dans lhypothse dune allogreffe ultrieure.
On recommande linclusion des patients au registre national des SMD coordonn par le Groupe Franais des Mylodysplasies (GFM) et la conservation dchantillons cellulaires et sriques, avec laccord crit des patients.
B - Classifications diagnostiques, pronostiques et critres de rponse
Dans la mesure o certaines des propositions de la classification OMS (limination des AREB-T et des LMMC du domaine des SMD, apprciation de la dysmylopose multiligne) restent discutes, on recommande de classer les patients la fois avec le FAB et lOMS (Tableaux 1 et2)
Il est par ailleurs indispensable de classer les malades selon la classification pronostique IPSS en risque bas, intermdiaire I, intermdiaire II et lev (Tableau 3). Il est habituel de regrouper les risques bas et intermdiaire I en faible risque et les risques intermdiaire II et lev en haut risque, cette sparation tant souvent utilise pour les approches thrapeutiques.
Il est possible mais encore incertain, que certains paramtres autres que ceux inclus dans lIPSS aient une valeur pronostique indpendante, comme lexistence dune dysplasie multiligne et le niveau dexpression de certains gnes comme mdr ou WT1, les mutations de RAS ou dautres gnes.
Pour les critres de rponse, il est fortement conseill dutiliser ceux de lIWG 2006 qui, ct des notions de rmission complte et partielle, dfinit lamlioration hmatologique, mineure ou majeure sur chacune des lignes mylodes. Il est galement recommand dvaluer leffet des traitements sur lamlioration de la qualit de vie, en utilisant des grilles comme le FACT-An, le QLQ-C30, etc
C - Approches thrapeutiques
A ce jour, il existe un consensus sur le fait que lallogreffe de cellules souches hmatopotiques (CSH) est le seul traitement potentiellement curatif dans les SMD. En dehors de lallogreffe, on spare schmatiquement les patients haut risque (IPSS lev ou intermdiaire I/II) et les patients faible risque (IPSS bas ou intermdiaire I).
1. Allogreffe de CSH
Ses indications sont rsumes dans le Tableau 5. Lefficacit de lallogreffe myloablative classique est bien dmontre et sa toxicit bien connue. Le recul manque encore pour lallogreffe conditionnement attnu, mais des travaux rcents montre quelle est susceptible galement dentraner des rmissions prolonges Sa toxicit est moindre que celle de lallogreffe classique mais les rechutes sont plus frquentes quavec lallogreffe classique. Elle ne peut donc pas se substituer lallogreffe classique et elle nest actuellement propose quaux patients prsentant une contre indication cette dernire (ge >50 55 ans ou co-morbidits).
A ce jour, aucun conditionnement dallogreffe classique ou attnu napparat clairement suprieur aux autres. Le fait de faire prcder ou non lallogreffe dun traitement pour rduire la blastose ou, plus gnralement, le clone SMD avec conditionnement, en recourant la chimiothrapie ou un agent hypomthylant, reste discut et fait lobjet dessais randomiss multicentriques. On recommande cependant ce traitement pralable au minimum dans les greffes non myloablatifs. Une chimiothrapie pralable est dautant plus souvent propose que le patient a de bonnes chances dy rpondre (excs important de blastes mdullaires, caryotype normal). En effet, les allogreffes effectues aprs chec de chimiothrapie ont un trs mauvais pronostic. En cas de net excs de blastes et de caryotype dfavorable (-7/ del 7q ou complexe), un agent hypomthylant est de plus en plus souvent propos.
A la suite notamment dune tude conjointe de lIBMTR et de lquipe de Seattle (Blood, 2004), la tendance est dallogreffer rapidement les patients en score intermdiaire II ou lev et de ne pas allogreffer demble les patients ayant un IPSS faible, lattitude pour les patients intermdiaires I tant discuter en fonction de la prsence dun excs de blastes mdullaires, de cytopnies importantes, etc
Enfin, les rsultats des allogreffes effectues partir de donneurs non apparents sont devenus identiques ceux des greffes apparentes, justifiant donc la recherche dun tel donneur y compris pour les allogreffes conditionnement attnu.
2. Traitement des SMD de haut risque (IPSS lev ou intermdiaire II) en dehors de lallogreffe (tableau 6)
Les rsultats dun essai de phase III (essai AZA 001) incluant plus de 350 SMD de risque lev ou intermdiaire 2 ayant dmontr un avantage de survie en faveur dun agent hypomthylant, lazacytidine (AZA), par rapport un traitement conventionnel, en particulier un traitement symptomatique et de lAraC faibles doses (The Lancet Onc, 2009), lAZA a dobtenu (dcembre 2008) une AMM europenne dans cette indication, la situant comme traitement de rfrence, disponible en France depuis mars 2009.
a) Agents dmthylants
LAZA peut donc tre considre comme le traitement de rfrence de la plupart des SMD de risque lev ou intermdiaire, sauf si une allogreffe ou une chimiothrapie intensive sont envisages. Les rsultats de lessai AZA 001, notamment, ont montr:
que lallongement de la survie ne passait pas forcment par lobtention dune rmission complte (RC) ou partielle (RP),
quun traitement suffisamment prolong tait ncessaire (il est recommand de ne pas juger la rponse avant 6 cures, et de continuer en cas de rponse jusqu rvolution),
que la drogue tait particulirement active en cas de -7/del7q ou de caryotype complexe,
et que le traitement tait gnralement bien tolr, y compris chez des patients trs gs, car il entranait des cytopnies moins importantes que la chimiothrapie y compris faibles doses.
Le traitement par AZA seffectue en injections sous cutanes 7 jours par mois. Un autre agent hypomthylant, la dcitabine, na pas montr davantage significatif de survie par rapport au traitement symptomatique dans un autre essai de phase III (EORTC, ASH 2008), et ne peut de ce fait pas tre recommand lheure actuelle en dehors dun essai clinique.
b) Chimiothrapie intensive
Ses indications tendent nettement diminuer avec lavnement de lAZA. Elle ne peut tre propose quaux patients de moins de 60 65 ans sans contre indication. Elle donne environ 50 % de RC, mais une mdiane de RC courte de 10 12 mois, et moins de 10 % de rmissions trs prolonges. Aucune association ne sest avre suprieure lassociation classique anthracycline-Ara C. Un net excs de blastes mdullaires au diagnostic et un caryotype normal au moment du traitement sont des facteurs pronostiques favorables de rponse. Les caryotypes complexes ont une rponse trs dfavorable.
La meilleure indication reconnue de chimiothrapie intensive consiste actuellement prcder une allogreffe en cas de blastose mdullaire leve et de caryotype normal ou au moins non dfavorable. En labsence de perspective dallogreffe, elle peut rester indique chez des sujets relativement jeunes avec blastose mdullaire leve et caryotype normal
c) Ara-C faible dose (20 mg/m/j en une ou deux fois, deux semaines par mois)
Ce traitement induit environ 15 % de RC et 20 % de RP, dune dure variant de 3 18 mois pour les RC mais trs courte pour les RP. Malgr les faibles doses, ce traitement est assez cytopniant mais savre nanmoins compatible avec une prise en charge presque entirement ambulatoire. Un caryotype normal est un facteur pronostique favorable de rponse. Dans lessai AZA 001, lAra-C faible dose sest avre infrieure lAZA en terme de survie, y compris en labsence de caryotype dfavorable, et il nest donc pas certain quelle garde une quelconque indication dans les SMD de risque lev.
3. Traitements des SMD de faible risque (Tableau 7)
Ils visent avant tout corriger les cytopnies, principalement lanmie.
Pour lanmie, la tendance est de plus en plus instaurer un traitement susceptible de prvenir les transfusions et de maintenir un taux dHb en permanence suprieur 10-11 g, en opposition avec un traitement transfusionnel simple o, par dfinition, le taux dHb se situe la plupart du temps en dessous de 10 g, ce qui entrane un retentissement sur la qualit de vie (fatigue notamment).
a) Traitement de lanmie
Un traitement par Epo recombinante) est recommand (indication hors AMM, rappelons le) si le taux dEpo endogne est infrieur 500 U/l et si le rythme transfusionnel nest pas trop lev (en pratique < 2CG/mois). Dans ce cas, les taux de rponse lEpo alpha ou bta dlivre raison de 60000 Un/semaine avec ou sans G-CSF, sont de lordre de 40 % 60 %. La rponse est observe dans les 12 semaines et il nest pas ncessaire de poursuivre au del en cas dchec. La darbepoitine (DAR) parat aussi efficace que les Epo classiques, des doses hebdomadaires de 150 300ug. En cas de rponse, il faut adapter les doses pour maintenir un taux dHb compris entre 11g et 12,5 g selon les recommandations de lAFSSAPS. Deux publications (Blood, 2007; JCO, 2008) suggrent fortement quen corrigeant lanmie des SMD de faible risque par Epo ou DAR, on amliore la survie par rapport au traitement purement transfusionnel.
Le lnalidomide est trs efficace dans les formes avec dltion chromosomique 5q, surtout si la del 5q est isole, avec des taux de rponse sur lanmie de 65 75 %. Le principal effet secondaire est la survenue dune neutropnie et dune thrombopnie pendant les premires semaines du traitement , quil convient de surveiller troitement. Il sagit dune utilisation hors AMM, plutt en deuxime ligne aprs Epo ou DAR (du fait de la suspicion, en cours danalyse, de cas o le lnalidomide aurait acclr lvolution de certains SMD avec del 5q.
Dans les SMD sans dltion 5q nayant pas rpondu ou ayant rechut aprs Epo ou DAR, le lnalidomide et les agents hypomthylants sont en cours dinvestigation pour la correction de lanmie
Le thalidomide est efficace sur lanmie dans 30 % des cas environ mais peu efficace sur les autres lignes. Au del de 150 200 mg/j, voire moins, il est toutefois souvent mal tolr (somnolence, constipation, neuropathie priphrique). Ce produit peut tre actuellement obtenu en indication hors AMM.
b) Traitement dela neutropnie
Si le G-CSF peut corriger la neutropnie dans deux tiers des cas environ, y compris faible dose, sa place est incertaine car son impact sur le risque infectieux et la survie nest pas dmontre. En cas de blastose mdullaire > 15-20 %, il a t incrimin dans certains cas de progression en LAM. On peut cependant ventuellement lutiliser en courte dure, en cas dpisodes infectieux graves, voire au plus long cours chez des patients trs neutropniques prsentant des infections rptes.
c) Traitement de la thrombopnie
Il ny a pas actuellement de facteur thrombopotique disponible en AMM, mais il existe des essais thrapeutiques dans les SMD avec des analogues de la thrombopotine, notamment le produit AMG 531 (Romiplastim). Les andrognes, notamment le Nilevar ou le Danatrol, donnent environ 30% de rponses, certaines dentre elles pouvant tre durables et associes une androgno-dpendance.
d) Traitement immunosuppresseur
Il est bas sur la constatation dans certains SMD de prolifrations oligoclonales T ayant une activit inhibitrice sur les CFU-GM, rversible aprs traitement par le srum antilymphocytaire (SAL). Le SAL, seul ou associ la ciclosporine, donne 20 35 % de rponses avec amlioration des cytopnies. Les rsultats apparaissent meilleurs dans les formes des sujets relativement jeunes, sans excs de blastes, prsentant plusieurs cytopnies, avec un caryotype normal, de phnotype HLA-DR15, dpendant des transfusions rythrocytaires depuis moins dun an, et peut-tre porteurs dun clone HPN.
4. Traitements symptomatiques
Leur rle dans les SMD reste fondamental.
a) Transfusions rythrocytaires
Les recommandations transfusionnelles ne sont pas spcifiques par rapport aux autres hmopathies chroniques. Il est recommand de transfuser en dessous de 8 g dHb ou un seuil plus lev en cas de comorbidit ou de mauvaise tolrance de lanmie (frquentes dans ces tranches dge). Il est ncessaire de transfuser un nombre suffisant de concentrs rythrocytaires pour remonter le taux dHb nettement au dessus de 10 g, pour viter un tat dasthnie permanente.
b) Transfusions plaquettaires
Chez les patients recevant un traitement intensif, les recommandations sont les mmes quen matire de leucmies aigus.
En labsence de traitement actif, on limitera les transfusions de plaquettes aux patients prsentant un syndrome hmorragique ou chez lesquels, par exemple, un geste invasif est envisag.
c) Traitement des infections
Il est identique celui prconis chez tous les patients neutropniques. Il est important que ces malades dtiennent domicile, lavance, une association orale dantibiotiques de type amoxicilline-acide clavulanique et ciprofloxacine, dbuter au moindre problme infectieux. Lutilisation dun traitement prophylactique primaire ou surtout secondaire par levofloxacine et/ou posaconazole peut tre discuter au coup par coup.
5. Traitement chlateur du fer
Il est recommand de dbuter un traitement chlateur du fer lorsque la ferritine dpasse 1000 1500 ng/ml, chez les patients prsentant un score IPSS bas ou intermdiaire I, cest dire un relativement bon pronostic. Le traitement de rfrence reste la dfroxamine par voie sous cutane prolonge grce une pompe perfusion continue, ou par voie sous-cutane directe (1g soit 2 flacons de 500 mg diluer dans une seule ampoule de solvant, une ou deux fois par jour en injection sous cutane trs lente). En cas deffet secondaire (rtinopathie, trouble de laudition, raction dhypersensibilit locale), on dispose maintenant dun chlateur par voie orale : lICL670 ou dfrasirox, dont lintrt dans les SMD de faible risque vient dtre valid dans deux sries importantes de SMD et possdant lAMM dans cette indication. (ASH 2008) Un autre chlateur oral, la dfriprone, na pas dAMM dans les SMD.
6. Traitement de la leucmie mylomonocytaire chronique
En labsence de signes de myloprolifration (splnomgalie, hyperleucocytose, mylmie, voire localisations viscrales), son traitement ne semble pas devoir diffrer de celui des autres SMD Prsentant les mmes caractristiques ( la monocytose prs). En prsence de signes de myloprolifration, lhydroxyure reste le traitement mylofreinateur de rfrence mme si son efficacit est assez limite. Les hypomthylants sont en cours dinvestigation dans cette situation.
Tableau 1: FAB classification
MDS Subtype% of Peripheral Blasts% Bone Marrow BlastsRefractory Anemia<1<5Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts<1<5Refractory Anemia with Excess Blasts<55-20Refractory Anemia with Excess Blasts in Transformation>521-29Chronic Myelomonocytic Leukemia<5<20
According to the French-American-British group (FAB), MDS consists of five clinical syndromes. The classification is based upon blood and bone marrow morphology. The morphological criteria of subdividing MDS into the five syndromes are:
the number of blasts and ringed sideroblasts in the bone marrow,
the number of blasts and monocytes in the peripheral blood
the presence of Auer rods.
The five subtypes of MDS according to FAB are :
Refractory Anaemia (RA) with bone marrow myeloblasts less than 5 % of the hematopoietic cells, and peripheral blood blasts less than 1 %. Ringed sideroblasts may or may not be present in the bone marrow.
Refractory Anaemia with ringed sideroblasts (RARS) with RA presenting with ringed sideroblasts making up 15 % or more of the erythroid precursors.
Refractory Anaemia with excess blasts (RAEB) with 5 20 % of the bone marrow cells is made up of myeloblasts.Peripheral blood blasts are less than 5 %.Here, the number of ringed sideroblasts doesnt make a difference. Moreover, there is a higher risk of transformation into leukemia.
Refractory Anaemia with excess blasts in transformation (RAEB-t) with about 20 30 % of the bone marrow cells is made up of myeloblasts and the peripheral blood blasts being less than 5 %. Auer Rods are usually present. The number of ringed sideroblast doesnt make a difference.
Chronic Myelomonocytic leukemia (CMML) with monocytes count greater than 109/L with any of the subtypes presented earlier
Tableau 2: WHO classification (recently modified in 2008)
It introduces some modifications compared to FAB classification:
It divides the categories RA and RARS into 2 subgroups, according to whether the diseases limited to red cell precursors or also involves granulocytic and /or platelet precursors
It considers separately MDS having the 5q [5q -].chromosomal deletion
It separates RAEB in RAEB-1 (5 to 10 % of blasts medullar) and the RAEB-2 (11 to 20 % of marrow blasts).
It considers the following groups:
Refractory cytopenias with unilineage dysplasia (RA, RN or RT or 2 cytopenias with only one dysplasia)
RA with ringed sideroblasts (PRARS)
Refractory Cytopenias with multilineage dysplasia with or without ringed sideroblasts (RSMD)
Refractory Anaemia with excess of blasts (RAEB) :
RAEB-1 (5 - 10 % of marrow blasts)
RAEB-2 (11 - 20 % of marrow blasts)
unclassifiable MDS
MDS associated with isolated 5q- (5q syndrome)
Unclassified MDS, which include in particular a provisional entity of RA with ringed sideroblasts and thrombocytosis (RARS-T) with frequent JAK 2 mutation
Tableau 3: International Prognostic scoring system (IPSS)
Points00.511.52% marrow blastes<5%5%-10%-11%-20%21%-30%Karyotype#fav.interm.defav.--Cytopenias0-12-3---#Karyotypegoodintermediatepoornormalotheranomalies du 7-Yanomaliesdel(5q)complexesdel(20q)(( 3 anomalies)
Faible risque (Low): score = 0
Risque intermdiaire 1 (INT-1): score de 0.5 1
Risque intermdiaire 2 (INT-2): score de 1.5 2
Haut risque (High): score > 2.5
Table 4: IWG response criteria in MDS (revised in 2006)
ALTERING DISEASE NATURAL HISTORY1. Complete remission (CR)Bone marrow evaluation: Repeat bone marrow showing less than 5% myeloblasts with normal maturation of all cell lines, with no evidence for dysplasia.HYPERLINK \l "TF1-150"* When erythroid precursors constitute less than 50% of bone marrow nucleated cells, the percentage of blasts is based on all nucleated cells; when there are 50% or more erythroid cells, the percentage blasts should be based on the nonerythroid cells. Peripheral blood evaluation (absolute values must last at least 2 months)
Hemoglobin greater than 11 g/dL (untransfused, patient not on erythropoietin)
Neutrophils 1500/mm3 or more (not on a myeloid growth factor)
Platelets 100 000/mm3 or more (not on a thrombopoetic agent)
Blasts, 0%
No dysplasiaHYPERLINK \l "TF1-150"*
2. Partial remission (PR) (absolute values must last at least 2 months):
All the CR criteria (if abnormal before treatment), except :Bone marrow evaluation: Blasts decreased by 50% or more over pretreatment, or a less advanced MDS FAB classification than pretreatment. Cellularity and morphology are not relevant.3. Stable diseaseFailure to achieve at least a PR, but with no evidence of progression for at least 2 months.4. FailureDeath during treatment or disease progression characterized by worsening of cytopenias, increase in the percentage bone marrow blasts, or progression to an MDS FAB subtype more advanced than pretreatment.5. Relapse after CR or PR one or more of the following:a) Return to pretreatment bone marrow blast percentage.b) Decrement of 50% or greater from maximum remission/response levels in granulocytes or platelets.c) Reduction in hemoglobin concentration by at least 2 g/dL or transfusion dependence.HYPERLINK \l "TF1-153"6. Disease progressiona) For patients with less than 5% blasts: a 50% or more increase in blasts to more than 5% blasts.b) For patients with 5% to 10% blasts: a 50% or more increase to more than 10% blasts.c) For patients with 10% to 20% blasts: a 50% or more increase to more than 20% blasts.d) For patients with 20% to 30% blasts: a 50% or more increase to more than 30% blasts.e) One or more of the following: 50% or greater decrement from maximum remission/response levels in granulocytes or platelets, reduction in hemoglobin concentration by at least 2 g/dL, or transfusion dependence.7. Disease transformationTransformation to AML (30% or more blasts).8. Survival and progression-free survival(See Table 2.) CYTOGENETIC RESPONSE(Requires 20 analyzable metaphases using conventional cytogenetic techniques.)Major: No detectable cytogenetic abnormality, if preexisting abnormality was present.Minor: 50% or more reduction in abnormal metaphases.Fluorescent in situ hybridization may be used as a supplement to follow a specifically defined cytogenetic abnormality.QUALITY OF LIFEMeasured by an instrument such as the FACT Questionnaire.Clinically useful improvement in specific domains:PhysicalFunctionalEmotionalSocialSpiritualHEMATOLOGIC IMPROVEMENT (HI)(Improvements must last at least 2 months in the absence of ongoing cytotoxic therapy.)Hematologic improvement should be described by the number of individual, positively affected cell lines (eg, HI-E; HI-E + HI-N; HI-E + HI-P + HI-N).1. Erythroid response (HI-E)Major response: For patients with pretreatment hemoglobin less than 11 g/dL, greater than 2 g/dL increase in hemoglobin; for RBC transfusion-dependent patients, transfusion independence.Minor response: For patients with pretreatment hemoglobin less than 11 g/dL, 1 to 2 g/dL increase in hemoglobin; for RBC transfusion-dependent patients, 50% decrease in transfusion requirements.2. Platelet response (HI-P)Major response: For patients with a pretreatment platelet count less than 100 000/mm3, an absolute increase of 30 000/mm3 or more; for platelet transfusion-dependent patients, stabilization of platelet counts and platelet transfusion independence.Minor response: For patients with a pretreatment platelet count less than 100 000/mm3, a 50% or more increase in platelet count with a net increase greater than 10 000/mm3 but less than 30 000/mm3. 3. Neutrophil response (HI-N)Major response: For absolute neutrophil count (ANC) less than 1500/mm3 before therapy, at least a 100% increase, or an absolute increase of more than 500/mm3, whichever is greater.Minor response: For ANC less than 1500/mm3 before therapy, ANC increase of at least 100%, but absolute increase less than 500/mm3.4. Progression/relapse after HI: One or more of the following: a 50% or greater decrement from maximum response levels in granulocytes or platelets, a reduction in hemoglobin concentration by at least 2 g/dL, or transfusion dependence.HYPERLINK \l "TF1-153"For a designated response (CR, PR, HI), all relevant response criteria must be noted on at least 2 successive determinations at least 1 week apart after an appropriate period following therapy (eg, 1 month or longer). *The presence of mild megaloblastoid changes may be permitted if they are thought to be consistent with treatment effect. However, persistence of pretreatment abnormalities (eg, pseudo-Pelger-Het cells, ringed sideroblasts, dysplastic megakaryocytes) are not consistent with CR. In some circumstances, protocol therapy may require the initiation of further treatment (eg, consolidation, maintenance) before the 2-month period. Such patients can be included in the response category into which they fit at the time the therapy is started. In the absence of another explanation such as acute infection, gastrointestinal bleeding, hemolysis, and so on. Tableau 5: Allogreffe de CSH dans les SMD
Patient ayant un donneur HLA identique
Tableau 6: Traitement des SMD de haut risque (IPSS lev ou int 2) en dehors de lallogreffe
SMD, IPSS lev ou int2 non allogreffable
< 60 65 ans patient trs g autres situations: AZA, pour un
pas CI chimio intensive mauvais tat gnral minimum de 4 6 cures
caryotype non dfavorable
chimio intensive traitement symptomatique
(anthra Ara C) peut tre envisage
plutt quAZA
Tableau 7: Traitement des SMD de faible risque (IPSS lev ou int 2) en dehors de lallogreffe
Cytopnies modres et asymptomatiques Cytopnies symptomatiques
Abstention
neutropnie < 500/mm3 Thrombopnie
<3000-4000/mm3
androgne, essai clinique
avec AMG 531
et pisodes infectieux rpts:
rpts: anmie <10g/dl et EPO <500U/L ou
-G-CSF en cures courtes transfusions<2CG/j: EPO ou DAR
si chec
5 q-: lnalidomide (LEN) non 5q-:THAL ou
essai clinique (AZA?, LEN?)thrombopnies auto-immunes
Ces recommandations s'appliquent aux purpuras thrombopniques auto-immuns (PTAI) qu'ils soient isols ou satellites d'une autre affection.
A - Incidence
L'incidence des thrombopnies auto-immunes est value autour d'un cas pour 10.000 personnes et par an, au moins 50% des cas survenant chez l'enfant. L'incidence de la mortalit de la thrombopnie est imprcise mais probablement infrieure 2% ; la moiti des dcs survenant dans les semaines qui suivent le diagnostic, l'autre moiti chez des patients prsentant une thrombopnie autoimmune rfractaire aux thrapeutiques.
B Diagnostic
Il est pos par exclusions devant une thrombopnie le plus souvent isole, sans autre anomalie de lhmogramme aprs examen attentif du frottis sanguin par le biologiste, un mylogramme montrant une molle normale et riche en mgacaryocytes, l'absence d'autres anomalies de l'hmostase ou de la coagulation et labsence de splnomgalie. Lorsque la thrombopnie est de dcouverte fortuite et quil nexiste aucune manifestation hmorragique, il faut sassurer quil ne sagit pas dune fausse thrombopnie par agglutination in vitro, lie un anticorps uniquement actif lorsque les plaquettes sont prleves sur EDTA, et effectuer une numration sur tube citrat ou sur sang capillaire. La pratique du mylogramme peut pour certains tre limite aux sujets gs (plus de 60 ans) et/ou lorsqu'il existe une autre anomalie de lhmogramme ou une absence de rponse au traitement de premire intention. La morphologie des plaquettes est normale, en dehors d'une augmentation possible du volume plaquettaire moyen. La recherche d'anticorps anti-plaquettes, sauf cas particulier, n'est ni ncessaire ni suffisante pour porter le diagnostic de purpura thrombopnique auto-immun. Il convient toujours de rechercher la responsabilit dans la thrombopnie d'une prise mdicamenteuse et/ou d'une transfusion (purpura post-transfusionnel).
c Physiopathologie
La maladie est due la prsence d'un auto-anticorps, le plus souvent IgG, qui se fixe sur la membrane des plaquettes et entrane leur destruction par les phagocytes mononucls, en particulier splniques. La thrombopose est le plus souvent normale ou augmente mais peut tre diminue dans environ 30% des cas du fait de l'interaction de l'auto-anticorps avec les mgacaryocytes.
D Bilan
Outre les examens ncessaires au diagnostic, la ralisation des examens suivants est recommande :
recherche d'anticorps anti-nuclaires et anti-SSA et, en cas de positivit, d'anticorps anti-DNA et anti-ECT, la recherche d'un lupus rythmateux aigu dissmin ou d'une autre connectivite associe.
srodiagnostics la recherche d'une infection par le VIH ou le VHC.
dosage de la TSH en cas de signes, mmes discrets, de dysthyrodie,
recherche d'anticorps anti-phospholipides (recherche danticoagulant circulant lupique et danticorps anticardiolipines) surtout en prsence d'antcdents d'accidents thrombotiques veineux ou artriels et/ou d'avortements rptition, dans lhypothse d'un syndrome des anti-phospholipides.
lectrophorse des protides et/ou dosage pondral des IgG-A-M (dpistage dun dficit immunitaire commun variable).
E Evolution
Deux modes volutifs du purpura thrombopnique auto-immun peuvent tre observs :
le purpura aigu est frquent chez l'enfant (70 80% des cas), s'accompagne souvent d'un syndrome hmorragique important au moment du diagnostic et volue vers la gurison complte, sans rechute, avec ou sans traitement par corticodes ou immunoglobulines, en quelques jours six mois (les gurisons spontanes aprs 6 mois, chez les sujets non splnectomiss, sont exceptionnelles).
le purpura chronique survient plus frquemment chez l'adulte (60 70% des cas), a un dbut plus volontiers insidieux et ncessite, pour obtenir une gurison complte, la mise en uvre de thrapeutiques autres que les corticodes et les immunoglobulines.
Le syndrome hmorragique est en rgle limit un purpura, des ecchymoses et/ou des saignements muqueux (pistaxis, bulles hmorragiques endo-buccales, mno-mtrorragies), et survient essentiellement chez des malades ayant moins de 20 x 109/l, voire moins de 10 x 109/l, plaquettes. Il peut tre valu par lapprciation dun score. Un accident hmorragique grave (hmorragie mninge, hmorragie des gaines nerveuses ou hmorragie digestive) est presque toujours prcd par un syndrome hmorragique cutano-muqueux.
F Traitement
Du fait de l'impossibilit de diffrencier a priori les malades qui vont voluer sur un mode aigu ou chronique, le traitement sera en rgle initialement limit aux corticodes et aux immunoglobulines fortes doses pendant, au moins, les six premiers mois d'volution.
Seuls les malades ayant moins de 50 x 109/l (voire 30 x 109/l) plaquettes seront traits.
L'existence d'un syndrome hmorragique cutan et/ou muqueux justifie un traitement. L'abstention thrapeutique peut tre propose aux malades asymptomatiques.
Un traitement par corticodes (1 mg/kg/j de prednisone pendant 3 semaines 2 mois avec diminution puis arrt progressif) est la rgle au dbut de la maladie. Un traitement par immunoglobulines polyvalentes fortes doses (1 g/kg J1 ventuellement renouvel J3 en cas d'inefficacit) ou par corticodes fortes doses par voie veineuse sous la forme de bolus de mthylprednisolone (15 mg/kg/j sans dpasser 1 g, 3 jours de suite), associ dans les 2 cas une corticothrapie par voie orale, est rserv aux patients prsentant un syndrome hmorragique svre car leur action est plus rapide que la prednisone par voie orale.
La dapsone (100 mg/j), le danazol (50 400 mg/j), la corticothrapie par voie orale forte dose sous la forme de dexamthasone (40mg/j pendant 4 jours), les immunoglobulines anti-D (50 75g/kg/j) ou en cas d'chec les alcalodes de la pervenche (vinblastine) peuvent reprsenter des traitements alternatifs cette priode de la maladie.
Sauf dans les rares cas o existe un syndrome hmorragique mettant en jeu le pronostic vital immdiat, les transfusions de plaquettes n'ont pas de place dans cette pathologie.
Aprs au moins 6 mois d'volution, si les plaquettes restent infrieures 30 x 109/l, si le patient ne prsente pas de contre-indication et d'autant plus qu'ilaccuse un syndrome hmorragique, la splnectomie est la rgle. Elle est efficace dans 70 % des cas.
Il est impratif de vacciner pralablement la splnectomie les malades contre le pneumocoque, l'Haemophilus influenzae et, pour certain, le mningocoque, en particulier chez lenfant. Pour certaines quipes, cette vaccination sera faite aprs 2 4 mois dvolution du PTAI, dans l'hypothse o une splnectomie s'avrerait ensuite ncessaire. Une sensibilisation du patient au risque de survenue daccident infectieux brutal et grave germe encapsul est indispensable (remise dune carte dinformation). Un traitement vie par pnicilline en post-splnectomie est discut par certains.
Un traitement par lanticorps monoclonal anti-CD20 rituximab (4 injections hebdomadaires de 375mg/m) peut tre une alternative la splnectomie. La vaccination contre le pneumocoque et lHaemophilus influenzae est indispensable au moins 15 jours avant la premire injection de lanticorps, si elle na pas t ralise auparavant, au cas o une splnectomie savrait ultrieurement ncessaire.
Dautres traitements (danazol, ciclosporine, interfron, immunosuppresseurs, polychimiothrapie, plasmaphrse, autogreffe de moelle osseuse, ) se sont montrs efficaces dans quelques cas mais doivent tre rservs aux malades prsentant une thrombopnie svre, complique de syndrome hmorragique, en chec ou en contre-indication des traitements prcdents.
Les agonistes du rcepteur de la thrombopotine, qui visent augmenter la production mdullaire de plaquettes, pourraient dans un avenir proche trouver une place de choix dans cette affection.
G - Rponse au traitement
La rponse peut consister en une rmission complte (plaquettes > 150 x 109/l), une rmission incomplte [50 (ou 30) x 109/l < plaquettes < 150 x 109/l avec doublement par rapport au taux initial] ou un chec [plaquettes < 50 (ou 30) x 109/l].
Mme si l'objectif est d'obtenir une rmission complte, un taux de plaquettes > 50 x 109/l (ou 30 x 109/l), stable, est un rsultat satisfaisant.
H - Evolution long terme
Une rechute peut survenir, habituellement dans les 5 ans qui suivent la rmission, que le malade soit en rmission complte ou incomplte. Son incidence est value 5 10% des malades en rmission complte.
A l'extrme, le tableau peut tre celui d'un PTAI intermittent, tableau o se succdent, intervalles irrguliers, des priodes de rmission (complte ou incomplte) et de rechute, habituellement sensibles aux traitements par corticodes ou immunoglobulines fortes doses. Cet tat signe l'existence d'une thrombocytolyse compense, situation o existe la fois une augmentation de la destruction de plaquettes et de la production mdullaire.
L'volution vers une maladie auto-immune plus large (association une anmie hmolytique autoimmune et/ou une maladie lupique) est possible mais trs rare, voire exceptionnelle, lorsquaucun marqueur biologique d'auto-immunit n'tait prsent au dbut de la maladie.
I - Formes particulires.
Association un lupus : la coexistence d'un PTAI et d'une connectivite est possible. La thrombopnie peut survenir au cours de l'volution dun lupusconnu ou peut tre rvlatrice de celui-ci sans qu'il existe obligatoirement d'autres manifestations viscrales du lupus. Lattitude thrapeutique repose sur le traitement du lupus et en particulier sur l'association d'une corticothrapie (qui doit alors tre donne faible dose de manire prolonge) et de l'hydroxychloroquine.
Syndrome des antiphospholipides : il est dfini par la survenue d'accidents thrombotiques veineux ou artriels et/ou d'avortements rptition dus des thromboses artrielles placentaires. Il existe des anticorps antiphospholipides. La thrombopnie est en rgle modre mais peut ncessiter un traitement spcifique pour permettre le traitement anticoagulant.
Infection par le VIH : la survenue d'une thrombopnie est un vnement frquent au cours de l'infection par le VIH. Chez 10 20% des patients, la thrombopnie est priphrique et immunologique. Elle est alors souvent observe un stade prcoce de la maladie. Bien que les traitements spcifiques du PTAI soient efficaces, le traitement anti-rtroviral, qui doit tre propos en premire intention, augmente en rgle le chiffre de plaquettes.
Infection par le VHC et thrombopnie immunologique : cette association est conteste mais pourrait exister dans quelques cas.
Il pourrait exister un lien entre linfection par Helicobacter pylori, un traitement radicateur de ce dernier pouvant dans certains cas entraner une correction de la thrombopnie mais cette association est discute.
Purpura thrombopnique auto-immun et grossesse : la grossesse peut dclencher ou aggraver un PTAI antrieurement stabilis. Le risque d'hmorragies ftales par transmission passive de l'auto-anticorps de la mre l'enfant est considr comme quasiment nul. Pendant la priode embryo-ftale, il ny a donc dindication traiter que si des manifestations hmorragiques existent chez la mre. Le traitement repose sur la corticothrapie ou les immunoglobulines forte dose, en fonction du risque hmorragique. Au moment de l'accouchement, un traitement devra tre propos pour maintenir le chiffre de plaquettes au-dessus de 50 80 x 109/l, afin de permettre la ralisation dune anesthsie pridurale. Laccouchement aura lieu par voie basse sauf si des raisons obsttricales justifient la ralisation dune csarienne. Une thrombopnie nonatale retarde est possible et devra tre recherche. Elle est cependant en rgle modre, toujours transitoire, et trs rarement complique dun syndrome hmorragique.
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* Si pas dinfection H. Pilori, le traitement en premire ligne peut tre soit un traitement anti-HP ou une monochimiothrapie
Tableau 2. Recommandations pour le traitement des LZM
Lymphome du MALT dpendant de pathognes microbiens
Lymphome de MALT
indpendant de pathognes microbiens
En cas dinfection par H.Pylori*: Tri-thrapie: omeprazole: 20 mg + clarithromycine 500mg x2/j + amoxicilline: 1g x2 / jour, pendant 14 jours
Evaluation de la rponse 2 mois et 6 mois.
En cas dinfection par C. Psitacci
Doxyxycline: 100mg/j pendant 3 sem
En cas dinfection par B. Burgdorferi
Doxyxycline 100mg/j ou amoxicilline, pendant 3 sem
En cas dinfection par C. Jejuni
Erythromycie or fluoroquinolone
Maladie localise
- Chirurgie sauf si localisation gastrique
- Monothrapie
Rituximab: 375 mg/m2/sem x 4
Chlorambucil: 16mg/m2/j, 5 j/m x 6 mo or 6mg/m2/j x 6-12 mo
Cyclophosphamide 10mg/m2/jx 6-12 mo
- radiothrapie locale si rsistance la chimothrapie
Maladie dissmine
- Monothrapie
Rituximab: 375 mg/m2/sem x 4
Chlorambucil: 16mg/m2/j, 5 d/m x 6 mo or 6mg/m2/j x 6-12 mo
Cyclophosphamide 16mg/m2/jx 6-12 mo
Fludarabine 30mg/m2/ mo x 6 mo
- Polychimiothrapie
R-CHOP / 3 sem x 6 cycles
R-FC / 4 sem x 6 cycles
Maladie dissmine avec critres de forte masse tumorale ou de transformation histologique
- Polychimiothrapie contenant une anthracycline + rituximab: R-CHOP/ 3 sem x 6 8 cycles
j = jour
sem = semaines
mo = mois
LZM splnique
LZM ganglionnaire
Lymphome du MALT
- Splnectomie seule
- En cas de contre-indications la chirurgie, monochimiothrapie
Rituximab: 375 mg/m2/sem x 4
Chlorambucil: 16mg/m2/j, 5 d/m x 6 mo or 6mg/m2/d x 6-12 mo
Cyclophosphamide 16mg/m2/jx 6-12 mo
Fludarabine 30mg/m2/ mo x 6 mo
Prsence de facteurs de mauvais pronostiques
(Taux de LDH lev ou prsence de symptmes B, ou prsence de grandes cellules (20-50%) la biopsie ou prsence dadnopathies abdominales)
- Polychimiothrapie
R-CHOP / 3 sem x 6 cycles
R-FC / 4 sem x 6 cycles
- Polychimiothrapie + rituximab
En cas dassociation avec le VHC
Traitement anti-viral par: pegIFN-alpha2b (1.0 g/kg/sem) + ribavirine (1000-1200mg/j)
Blastes mdullaires >5%
Essayer de rduire la blastose par chimiothrapie intensive ou agent dmthylant avant lallogreffe
Blastes mdullaires <5%
( Allogreffe demble
Blastes mdullaires <5% et caryotype dfavorable :
( Allogreffe demble
Autres situations:
Discuter lopportunit ou non dune chimiothrapie ou agents dmththylants avant lallogreffe
Blastes mdullaires >10% et caryotype non dfavorable
( Chimiothrapie intensive ou agent dmthylant pralable lallogreffe
Allogreffe conventionnelle contre-indique (>50-55ans ou plus jeune, mais comorbitit):
Allogreffe conditionnement attnu
IPSS<1 (faible ou intermdiaire 1)
- Diffrer lallogreffe
- Traitement des cytopnies (cf tableau 9)
IPSS= 1
Discuter du dlai de ralisation de lallogreffe en fonction blastes mdullaires (< ou > 5 %), svrit des cytopnies
IPSS >1 (int2 lev)
Allogreffe indique rapidement
<50-55ans
Allogreffe conventionnelle
IPSS
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